Thuốc Savi Valsartan 80 điều trị tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim (3 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc SaVi Valsartan 80 được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị tăng huyết áp ở người lớn và trẻ em từ 6 - 18 tuổi.
• Điều trị ở người lớn vừa bị nhồi máu cơ tim gần đây (12 giờ - 10 ngày).
• Điều trị suy tim (độ II đến IV theo phân loại của NYHA – New York Heart Association) trên bệnh nhân điều trị thông thường như thuốc lợi tiểu, trợ tim cũng như các chất ức chế ACE (angiotensin-converting enzyme inhibitors) hoặc chẹn beta, sự có mặt của những điều trị chuẩn không bắt buộc.

Dược lực học

Cao huyết áp

Hormon có hoạt tính của hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAA) là angiotensin II; được hình thành từ angiotensin I. Angiotensin II gắn với một số thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào ở các mô. Angiotensin II có nhiều tác dụng sinh lý gồm cả sự tham gia trực tiếp và gián tiếp trong việc điều hoà huyết áp. Là một chất có khả năng gây co mạch, angiotensin II gây một đáp ứng tăng áp lực mạch trực tiếp. Ngoài ra nó có tác dụng tăng cường giữ muối và kích thích bài tiết aldosteron. Valsartan dùng đường uống có hoạt tính đối kháng đặc hiệu với thụ thể angiotensin II (Ang.II).

Thuốc hoạt động một cách chọn lọc trên kiểu phụ thụ thể AT1 (angiotensin II receptor type 1); thụ thể này kiểm soát hoạt động của Ang.II. Nồng độ Ang.II tăng trong huyết thanh khi thụ thể AT1 bị ức chế bằng valsartan dẫn đến hoạt hoá thụ thể AT2; thụ thể này có tác dụng cân bằng với thụ thể AT1.

Valsartan không có bất cứ hoạt động chủ vận nào đối với thụ thể AT1 nhưng có ái tính với thụ thể AT1 mạnh hơn nhiều (gấp 20000 lần) so với thụ thể AT2.

Valsartan không ức chế ACE, còn gọi là kinase H, có tác dụng chuyển Ang.I thành Ang.II và làm thoái hoá bradykinin. Vì không có tác dụng lên ACE và không hoạt hóa bradykinin hay chất P, các chất đối kháng Ang.II không có khả năng gây ho.

Trong các thử nghiệm lâm sàng valsartan được so sánh với một thuốc ức chế ACE cho thấy tỷ lệ ho khan ít hơn đáng kể (2,6% so với 7,9% tương ứng P < 0.05). Valsartan không gắn kết hoặc chẹn các thụ thể hormon khác hay các kênh ion được biết là quan trọng đối với việc điều hoà tim mạch.

Việc dùng valsartan cho các bệnh nhân tăng huyết áp dẫn đến kết quả là làm hạ huyết áp mà không ảnh hưởng tới nhịp tim.

Trên hầu hết các bệnh nhân, sau khi dùng một liều duy nhất, tác dụng chống tăng huyết áp đạt được trong vòng 2 giờ và hạ huyết áp tối đa đạt được trong vòng 4 - 6 giờ. Tác dụng chống tăng huyết áp duy trì trong hơn 24 giờ kể từ khi dùng thuốc. Trong quá trình dùng thuốc nhắc lại, mức độ tối đa giảm huyết áp ở bất kỳ liều nào đạt được trong vòng 2 - 4 tuần và được duy trì trong suốt quá trình điều trị dài hạn. Nếu được phối hợp với hydrochlorothiazid thì có thể đạt được mức hạ huyết áp thêm đáng kể.

Việc ngưng dùng valsartan đột ngột không liên quan đến tăng huyết áp đột ngột trở lại hoặc các tác dụng phụ trên lâm sàng. Trong việc nghiên cứu đa liều trên bệnh nhân tăng huyết áp, valsartan không có các tác dụng lên cholesterol toàn phần, triglycerid khi đói, đường huyết khi đói hoặc acid uric.

Suy tim

Huyết động học và nội tiết tố thần kinh trong huyết tương được đánh giá trên bệnh nhân suy tim độ II – IV (theo phân loại của NYHA) với áp lực mao mạch phổi ≥ 15 mmHg trong 2 nghiên cứu ngắn hạn, điều trị kéo dài.

Trong một nghiên cứu bao gồm bệnh nhân điều trị kéo dài với chất ức chế ACE, đơn liều valsartan và đa liều điều trị kết hợp valsartan với một thuốc ức chế men chuyển, đã cải thiện huyết động học bao gồm áp lực mao mạch phổi, áp lực động mạch phổi trong thì tâm trương, áp lực động mạch phổi trong thì tâm thu. Nồng độ aldosteron huyết tương và norepinephrin huyết tương giảm sau 28 ngày điều trị.

Trong nghiên cứu thứ hai bao gồm những bệnh nhân chỉ được điều trị bằng chất ức chế ACE ít nhất 6 tháng trước khi điều trị với valsartan; valsartan cải thiện đáng kể áp lực mao mạch phổi, sức bền thành mạch, công suất tim và áp lực động mạch phổi trong thì tâm thu sau 28 ngày điều trị.

Trong nghiên cứu Val-HeFT dài hạn, norepinephrin huyết tương và natriuretic peptid não giảm đáng kể từ nồng độ ban đầu của nhóm điều trị bằng valsartan so với nhóm giả dược (placebo).

Tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong

Trong nghiên cứu đa quốc gia, có kiểm soát và ngẫu nhiên ở bệnh nhân suy tim điều trị bằng valsartan so với giả dược, về tình hình mắc bệnh và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim độ II (62%); III (36%) và IV (2%) theo phân loại của NYHA với LVEF 2,9 cm/m2. Nghiên cứu ngẫu nhiên trên 5010 bệnh nhân ở 16 nước, điều trị bằng valsartan hoặc giả dược cùng với các thuốc điều trị thích hợp khác bao gồm chất ức chế ACE (93%), lợi tiểu (86%), digoxin (67%) và chẹn beta (36%).

Thời gian nghiên cứu trung bình gần 2 năm.

Liều dùng hàng ngày của valsartan là 254 mg cho bệnh nhân suy tim.

Nghiên cứu đã đưa ra 2 kết luận đầu tiên

Mọi nguyên nhân tử vong (thời gian dẫn đến chết) và tình hình suy tim (thời gian bắt đầu xuất hiện suy tim) được xác định như là chết, sự chết đột ngột và sự tỉnh lại, thời gian nằm viện cho bệnh nhân suy tim, hoặc truyền tĩnh mạch thuốc tăng cường co bóp tim hoặc thuốc giãn mạch trong 4 giờ hơn hoặc không nằm viện.

Mọi nguyên nhân gây tử vong đều giống nhau ở nhóm điều trị bằng valsartan hoặc giả dược. Lợi ích đầu tiên là giảm 27,5% nguy cơ dẫn đến nằm viện điều trị suy tim lần đầu. Lợi ích lớn nhất cho bệnh nhân là không cần phải điều trị bằng chất ức chế ACE hay chẹn beta. Tuy nhiên tỷ lệ rủi ro khi điều trị bằng giả dược cao hơn nhóm bệnh nhân được điều trị kết hợp với chẹn beta, một chất ức chế ACE và valsartan. Tuy vậy rất khó nhận thấy sự khác nhau thực sự hay những tác dụng thay đổi của hai nhóm bệnh nhân đã được đánh giá.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống valsartan được hấp thu nhanh chóng, mặc dù lương thuốc được hấp thu rất khác nhau. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của valsartan là 23%. Nồng độ huyết tương ở nữ giới cũng như nam giới.

Khi dùng valsartan với thức ăn, hệ số biến thiên diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) của valsartan giảm 48%, mặc dù sau 8 giờ uống thuốc, nồng độ valsartan trong huyết tương tương đương nhau đối với người đã ăn hoặc nhịn đói.

Mặc dù giảm AUC nhưng không giảm đáng kể về hiệu quả lâm sảng trong, điều trị, nên valsartan có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Dược động học của valsartan là đường tuyến tính tương ứng với các liều thử. Không có sự thay đổi về mặt động học của valsartan khi dùng nhắc lại, và tích tụ rất ít khi dùng một liều trong ngày. Nồng độ huyết tương ở nữ giới cũng như nam giới.

Phân bố

Valsartan có khả năng gắn kết protein huyết tương cao (94 - 97%), chủ yếu là albumin huyết thanh. Thể tích bền vững của sự lưu thông thấp (khoảng 17 lít). Valsartan không được phân bố nhiều trong mô.

Chuyển hoá

Chỉ 20% liều dùng valsartan được chuyển hoá. Chất chuyển hoá hydroxy được tìm thấy trong huyết tương với nồng độ thấp (< 10% AUC của valsartan) và không có hoạt tính. Quá trình chuyển hóa của valsartan không liên quan đến hệ cytochrom P450. Enzym chịu trách nhiệm chuyển hoá valsartan chưa được xác định.

Thải trừ

Valsartan có động học phân huỷ theo hệ số mũ (t½/2α < 1 giờ và t½/2β khoảng 9 giờ). Hệ số thanh thai huyết tương là tương đối chậm (khoảng 2 lít) khi so sánh với lưu lượng tưới máu gan (khoảng 30 lít/giờ). Sau khi được hấp thu có khoảng 70% valsartan được bài tiết qua phân và 30% qua nước tiểu, chủ yếu là dưới dạng không đổi. Dược động học của valsartan là đường tuyến tính tương ứng với các liều thử. Không có sự thay đổi về mặt động học của valsartan khi dùng nhắc lại, và tích tụ rất ít khi dùng một liều trong ngày.

Thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh và thời gian bán huỷ của valsartan ở bệnh nhân suy tim cũng như ở người tình nguyện khoẻ mạnh là tương ứng nhau. Giá trị AUC và Cmax tăng theo đường tuyến tính và tương ứng với tỷ lệ tăng liều điều trị (40 đến 160 mg ngày 2 lần). Tỷ lệ tích tụ trung bình vào khoảng 1,7. Hệ số thanh thải của valsartan là xấp xỉ 4,5 lít/giờ. Tuổi tác cũng không làm thay đổi hệ số thanh thải của bệnh nhân suy tim.

Nhóm đặc biệt

Người già: Sự ngấm độc toàn thân của valsartan được quan sát thấy ở một số người lớn tuổi cao hơn ở người trẻ tuổi. Tuy nhiên điều này không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Suy giảm chức năng thận: Người ta cho rằng thuốc bài tiết qua thận chỉ chiếm 30% của tổng hệ số thanh thải của huyết tương, và cũng không có sự liên quan giữa chức năng thận và sự ngấm độc toàn thân của valsartan. Do vậy sự điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận là không cần thiết. Không có nghiên cứu nào đã tiến hành chỉ ra rằng valsartan có thể đào thải bằng thẩm tách vì valsartan gắn kết mạnh với protein huyết tương.

Suy giảm chức năng gan: Khoảng 70% lượng thuốc hấp thu được đào thải qua đường mật chủ yếu dưới dạng không đổi. Valsartan không trải qua sự biến đổi sinh học, như đã dự đoán, sự ngấm độc toàn thân do valsartan không liên quan đến mức độ suy giảm chức năng của gan. Không cần thiết điều chỉnh liều valsartan cho bệnh nhân thiểu năng gan do nguyên nhân ngoài gan và không bị ứ mật.