Thuốc bột hít phân liều Trelegy Ellipta GSK điều trị hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (30 liều hít)

Chỉ định

Thuốc bột hít phân liều Trelegy Ellipta được chỉ định trong điều trị duy trì để phòng ngừa và làm giảm các triệu chứng có liên quan đến bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD).

Dược lực học

Mã ATC: R03AL08.

Nhóm trị liệu dược lý: Các thuốc điều trị tắc nghẽn đường hô hấp, adrenergic phối hợp với thuốc kháng cholinergic bao gồm các phối hợp ba thuốc với các corticosteroid.

Cơ chế tác dụng

Fluticasone furoate, umeclidinium và vilanterol thuộc ba nhóm thuốc khác nhau theo thứ tự là: một corticosteroid tổng hợp, một chất đối kháng thụ thể muscarinic tác dụng kéo dài (cũng được xem như là một LAMA hoặc một chất kháng cholinergic), và một chất chủ vận thụ thể beta, tác dụng kéo dài, chọn lọc (LABA).

Fluticasone furoate

Fluticasone furoate là một corticosteroid có hiệu lực kháng viêm mạnh. Chưa rõ cơ chế tác dụng chính xác của fluticasone furoate trên các triệu chứng COPD. Các corticosteroid được biết đến có hoạt tính rộng lên nhiều loại tế bào (như bạch cầu ái toan, đại thực bào, các bạch cầu lympho) và các chất trung gian (như cytokin và chemokin) tham gia vào phản ứng viêm.

Umeclidinium

Umeclidinium là một chất đối kháng thụ thể muscarinic tác dụng kéo dài (cũng được xem như là một chất kháng cholinergic). Umeclidinium có tác động giãn phế quản bằng cách ức chế cạnh tranh sự gắn kết của acetylcholine với các thụ thể cholinergic muscarinic trên cơ trơn đường dẫn khí (airway smooth muscle). Umeclidinium có khả năng đảo nghịch chậm tại thụ thể muscarinic M3 ở người trên in vitro và có tác động kéo dài trên in vivo khi được đưa trực tiếp đến phổi trong các mô hình tiền lâm sàng.

Vilanterol

Vilanterol là một LABA chọn lọc. Tác dụng dược lý của các thuốc chủ vận thụ thể beta,-adrenergic, bao gồm vilanterol, ít nhất một phần là do kích thích các enzym adenylate cyclase nội bào, enzym xúc tác quá trình chuyển adenosine triphosphate (ATP) thành cyclic-3',5'-adenosine monophosphate (AMP vòng). Nồng độ AMP vòng tăng gây giãn cơ trơn phế quản và ức chế sự phóng thích các chất trung gian gây phản ứng quá mẫn tức thì từ các tế bào, đặc biệt là dưỡng bào (mast cell).

Tác động trên tim mạch

Tác động của Trelegy Ellipta lên khoảng QT chưa được đánh giá trong một nghiên cứu TQT. Các nghiên cứu TQT với fluticasone furoate/vilanterol và umeclidinium/vilanterol không cho thấy các tác động lâm sàng liên quan đến khoảng QT tại các liều dùng lâm sàng của fluticasone furoate, umeclidinium và vilanterol.

Tác động của umeclidinium/vilanterol lên khoảng QT đã được đánh giá trong một nghiên cứu QT có đối chứng với một giả dược và moxifloxacin sử dụng umeclidinium/vilanterol liều 125/25 mcg hoặc 500/100 mcg, dùng 1 lần/ngày, trong 10 ngày trên 103 người tình nguyện khỏe mạnh. Sự khác biệt trung bình tối đa trong việc kéo dài khoảng QT (được hiệu chỉnh bằng phương pháp Fridericia, QTcF) so với giả dược sau khi hiệu chỉnh đường nền là 4,3 (90% CI: 2,2; 6,4) miligiây quan sát được sau 10 phút từ khi dùng umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg và là 8,2 (90% CI: 6,2; 10,2) miligiây sau 30 phút từ khi dùng umeclidinium/vilanterol 500/100 mcg. Không có tác động liên quan trên lâm sàng lên việc kéo dài khoảng QT (được hiệu chỉnh bằng phương pháp Fridericia) được ghi nhận ở liều umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg. Hơn nữa, không có tác động đáng kể trên lâm sàng của umeclidinium/vilanterol lên nhịp tim khi được ghi nhận trên theo dõi Holter 24 giờ ở 281 bệnh nhân dùng umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg, 1 lần/ngày đến 12 tháng.

Tác dụng của fluticasone furoate/vilanterol lên khoảng QT đã được đánh giá trong một nghiên cứu bắt chéo, mù đôi, đa liều, có đối chứng giả dược và có giá trị tiên đoán dương tính ở 85 người tình nguyện khỏe mạnh.

Khác biệt trung bình tối đa (giới hạn tin cậy trên 95% - 95% upper confidence bound) về QTcF so với giả dược sau khi hiệu chỉnh đường nền là 4,9 (7,5) miligiây và 9,6 (12,2) miligiây quan sát được sau 30 phút sử dụng lần lượt fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg và fluticasone furoate/vilanterol 800/100 mcg. Đã quan sát thấy có sự gia tăng nhịp tim phụ thuộc vào liều. Khác biệt trung bình tối đa (giới hạn tin cậy trên 95% - 95% upper confidence bound) về nhịp tim so với giả dược sau khi hiệu chỉnh đường nền- baseline correction là 7,8 (9,4) nhịp/phút và 17,1 (18,7) nhịp/phút đã quan sát được 10 phút sau khi dùng liều tương ứng là fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg và fluticasone furoate/vilanterol 800/100 mcg.

Không có các tác dụng liên quan trên lâm sàng lên khoảng QTc được quan sát thấy khi xem xét các chỉ số ECG của 911 bệnh nhân COPD đã sử dụng Trelegy Ellipta lên đến 24 tuần, hoặc 210 bệnh nhân trong phân nhóm dùng thuốc lên đến 52 tuần.

Dược động học

Khi fluticasone furoate, umeclidinium và vilanterol được dùng phối hợp qua đường hít bằng một bình hít riêng ở các đối tượng khỏe mạnh, dược động học của từng thành phần được ghi nhận là tương tự như khi sử dụng riêng rẽ từng hoạt chất dưới dạng phối hợp fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI), phối hợp umeclidinium/vilanterol (UMECNI), hoặc đơn trị liệu từng thành phần.

Các phân tích dược động học quần thể đối với fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol 100/62,5/25 mcg đã được thực hiện bằng cách sử dụng bộ dữ liệu dược động học kết hợp từ ba nghiên cứu pha III trên 821 bệnh nhân COPD. Trong các phân tích này, nồng độ thuốc toàn thân (Cmax và AUCy-24 ở trạng thái ổn định) của fluticasone furoate, umeclidinium và vilanterol sau khi dùng fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol trong một bình hít (phối hợp ba thuốc) nằm trong khoảng nồng độ quan sát được sau khi dùng fluticasone furoate/vilanterol + umeclidinium qua hai bình hít, các phối hợp 2 thuốc (fluticasone furoate/vilanterol và umeclidinium/vilanterol) cũng như là các bình hút riêng lẻ (fluticasone furoate, umeclidinium, và vilanterol).

Hấp thu

Fluticasone furoate

Sau khi sử dụng Trelegy Ellipta dạng hít ở người tình nguyện khỏe mạnh, Cmax của fluticasone furoate đạt được ở phút thứ 15. Sinh khả dụng tuyệt đối của fluticasone furoate khi dùng fluticasone furoate/vilanterol đường hít trung bình là 15,2%, hấp thu chủ yếu từ lượng thuốc hít vào phổi, hấp thu qua đường uống không đáng kể. Sau khi lặp lại liều hít fluticasone furoate/vilanterol, trạng thái ổn định đạt được trong vòng 6 ngày, tích lũy lên đến 1,6 lần.

Umeclidinium

Sau khi sử dụng Trelegy Ellipta dạng hít ở người tình nguyện khỏe mạnh, Cmax umeclidinium đạt được ở phút thứ 5. Sinh khả dụng tuyệt đối của umeclidinium dạng hít trung bình khoảng 13%, với sự hấp thu qua đường uống không đáng kể. Sau khi dùng lặp lại liều umeclidinium hít, trạng thái ổn định đạt được trong khoảng 7 đến 10 ngày với sự tích lũy cao gấp 1,5 đến 2 lần.

Vilanterol

Sau khi sử dụng Trelegy Ellipta dạng hít ở người tình nguyện khỏe mạnh, Cmax vilanterol đạt được ở phút thứ 7. Sinh khả dụng tuyệt đối của vilanterol dạng hít trung bình khoảng 27%, với sự hấp thu qua đường uống không đáng kể. Sau khi dùng lặp lại liều fluticasone furoate/vilanterol hít, trạng thái ổn định đạt được trong khoảng 6 ngày với sự tích lũy cao gấp 1,5 lần.

Phân bố

Fluticasone furoate

Sau khi dùng fluticasone furoate đường tĩnh mạch cho các đối tượng khỏe mạnh, thể tích phân bố trung bình là 661 lít. Sự gắn kết với protein trong huyết tương người là > 99,6% trên in vitro.

Umeclidinium

Sau khi dùng umeclidinium đường tĩnh mạch cho các đối tượng khỏe mạnh, thể tích phân bố trung bình là 86 lít. Sự gắn kết với protein trong huyết tương người trung bình là 89% trên in vitro.

Vilanterol

Sau khi dùng vilanterol đường tĩnh mạch cho các đối tượng khỏe mạnh, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định là 165 lít. Sự gắn kết với protein trong huyết tương người trung bình là 94% trên in vitro.

Chuyển hóa

Fluticasone furoate

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng fluticasone furoate được chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 và là cơ chất cho kênh vận chuyển P-glycoprotein (P-gp). Fluticasone furoate được chuyển hóa chủ yếu bằng cách thủy phân nhóm S-fluoromethyl carbothioate tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính corticosteroid giảm đáng kể. Sự phơi nhiễm toàn thân với các chất chuyển hóa là thấp.

Umeclidinium

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng umeclidinium được chuyển hóa chủ yếu qua CYP2D6 và là cơ chất cho kênh vận chuyển P-gp. Các con đường chuyển hóa chính của umeclidinium là oxy hóa (hydroxyl hóa, O-dealkyl hóa) sau đó là liên hợp (glucuronid hóa,...), tạo thành một dãy các chất chuyển hóa bị giảm hoạt tính dược lý hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý chưa được chứng minh. Sự phơi nhiễm toàn thân với các chất chuyển hóa là thấp.

Vilanterol

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng vilanterol được chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 và là cơ chất cho kênh vận chuyển P-gp. Các con đường chuyển hóa chính là O-dealkyl hóa thành một dãy các chất chuyển hóa có hoạt tính chủ vận beta, và beta, suy giảm đáng kể. Các mô tả sự chuyển hóa trong huyết tương sau khi dùng vilanterol đường uống trong nghiên cứu đánh dấu phóng xạ ở người phù hợp với sự chuyển hóa bước đầu cao.

Sự phơi nhiễm toàn thân với các chất chuyển hóa là thấp.

Tương tác thuốc - thuốc

Một nghiên cứu liều lặp lại đã được thực hiện ở những đối tượng khỏe mạnh sử dụng phối hợp fluticasone furoate/vilanterol (200/25 mcg) và ketoconazole (400 mg, một chất ức chế mạnh CYP3A4 và ức chế Pgp). Sử dụng đồng thời làm tăng AUC_(0-24) và Cmax trung bình của fluticasone furoate, lần lượt là 36% và 33%. Sự gia tăng phơi nhiễm với fluticasone furoate có liên hệ với sự giảm 27% lượng cortisol trung bình trong huyết thanh đo được trong 0 - 24 giờ. Sử dụng đồng thời làm tăng giá trị trung bình AUC_(0-t) và Cmax của vilanterol lần lượt là 65% và 22%. Sự tăng phơi nhiễm với vilanterol không liên quan đến sự gia tăng các tác động toàn thân của chủ vận beta trên nhịp tim hoặc kali máu.

Cả fluticasone furoate, umeclidinium và vilanterol đều là các cơ chất của P-gp. Một nghiên cứu tương tác thuốc liều lặp lại được thực hiện ở những đối tượng khỏe mạnh sử dụng umeclidinium/vilanterol hoặc umecidinium, và thuốc ức chế P-gp và CYP3A4 mức độ trung bình verapamil (240 mg) không cho thấy bất kỳ tác dụng đáng kể nào trên lâm sàng đối với dược động học của vilanterol hay umeclidinium.

Ảnh hưởng của kiểu gien chuyển hóa kém CYP2D6 đối với dược động học ở trạng thái ổn định của umeclidinium được đánh giá trên những người tình nguyện khỏe mạnh (những người chuyển hóa bình thường CYP2D6 và những người chuyển hóa kém CYP2D6). Không có khác biệt có ý nghĩa lâm sàng ở tiêu chí phơi nhiễm toàn thân với umeclidinium (500 mcg, cao gấp 8 lần so với liều điều trị) được quan sát thấy sau khi lặp lại liều hít hàng ngày đối với các đối tượng bình thường và đối tượng chuyển hóa kém CYP2D6.

Thải trừ

Fluticasone furoate

Thời gian bán thải biểu kiến của fluticasone furoate sau khi hít fluticasone furoate/vilanterol trung bình là 24 giờ.

Sau khi dùng đường tĩnh mạch, thời gian bán thải trung bình là 15,1 giờ. Độ thanh thải huyết tương sau khi dùng đường tĩnh mạch là 65,4 lít/giờ. Bài tiết qua nước tiểu chiếm khoảng 2% liều tiêm tĩnh mạch. Sau khi dùng đường uống, fluticasone furoate được thải trừ ở người, chủ yếu qua quá trình chuyển hóa thành các chất chuyển hóa và được thải trừ phần lớn qua phân, với < 1% liều phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu.

Umeclidinium

Thời gian bán thải huyết tương của umeclidinium sau khi dùng liều hít trong 10 ngày trung bình là 19 giờ, với 3% đến 4% thuốc được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu ở trạng thái ổn định. Độ thanh thải huyết tương sau khi dùng đường tĩnh mạch là 151 lít/giờ. Sau khi dùng đường tĩnh mạch, khoảng 58% liều dùng được đánh dấu phóng xạ được bài tiết qua phân và khoảng 22% liều dùng được đánh dấu phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu. Sự thải trừ các chất có liên quan đến thuốc qua phân sau khi dùng đường tĩnh mạch cho thấy có sự bài tiết thuốc vào trong mật. Sau khi dùng đường uống, 92% liều dùng được đánh dấu phóng xạ được bài tiết chủ yếu qua phân. Dưới 1% liều dùng qua đường uống (1% hoạt độ phóng xạ được tìm thấy) được bài tiết qua nước tiểu, gợi ý rằng sự hấp thu sau khi dùng đường uống là không đáng kể.

Vilanterol

Thời gian bán thải huyết tương của vilanterol sau khi dùng liều hít trong 10 ngày trung bình là 11 giờ. Độ thanh thải huyết tương của vilanterol sau khi dùng đường tĩnh mạch là 108 lít/giờ. Sau khi dùng đường uống vilanterol được đánh dấu phóng xạ, 70% liều đánh dấu phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu và 30% qua phân. Con đường thải trừ chính của vilanterol là sự chuyển hóa, sau đó bài tiết các chất chuyển hóa vào trong nước tiểu và phân.

Các đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Trong một phân tích dược động học quần thể bệnh COPD (n=821), sự tác động của các biến số nhân khẩu học (chủng tộc/sắc tộc, tuổi, giới tính, cân nặng) trên dược động học của fluticasone furoate, umeclidinium, và vilanterol đã được đánh giá. Bệnh nhân suy thận và suy gan được đánh giá trong các nghiên cứu riêng biệt.

Chủng tộc

Không có sự khác biệt lâm sàng yêu cầu chỉnh liều ở bệnh nhân COPD dựa trên yếu tố chủng tộc đã được ghi nhận trên hấp thu toàn thân với fluticasone furoate, umeclidinium hoặc vilanterol.

Ở bệnh nhân Đông Á mắc COPD (bệnh nhân Nhật Bản và bệnh nhân có nguồn gốc Đông Á (East Asian Heritage) (n = 113) khi sử dụng fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol 100/62,5/25 mcg, AUCss ước tính của fluticasone furoate trung bình cao hơn 30% so với các đối tượng người da trắng. Tuy nhiên, sự phơi nhiễm toàn thân cao hơn này dự kiến sẽ không có tác động liên quan lâm sàng đến tác dụng thải trừ cortisol trong huyết thanh hoặc qua nước tiểu trong 24 giờ. Không có ảnh hưởng của yếu tố chủng tộc đến các thông số dược động học của umeclidinium hoặc vilanterol ở các đối tượng COPD.

Người cao tuổi

Không có tác động liên quan lâm sàng yêu cầu điều chỉnh liều dựa trên tuổi tác được ghi nhận ở các bệnh nhân COPD.

Suy thận

Trelegy Ellipta chưa được đánh giá ở những đối tượng suy thận. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã được thực hiện với fluticasone furoate/vilanterol và umeclidinium/vilanterol.

Một nghiên cứu dược lý học lâm sàng của fluticasone furoate/vilanterol đã cho thấy suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút) không làm tăng phơi nhiễm đáng kể với fluticasone furoate hoặc vilanterol hoặc corticosteroid đã đánh dấu khác hoặc các tác động toàn thân của chất chủ vận beta, so với người khỏe mạnh.

Một nghiên cứu trên các đối tượng suy thận nặng sử dụng umeclidinium/vilanterol đã không thấy bằng chứng của sự tăng phơi nhiễm toàn thân với umeclidinium hoặc vilanterol (Cmax và AUC). Các nghiên cứu gắn kết protein huyết tương in vitro giữa các đối tượng suy thận nặng và người tình nguyện khỏe mạnh đã được thực hiện và không có bằng chứng rõ ràng trên lâm sàng về sự gắn kết protein bị biến đổi được quan sát thấy.

Ảnh hưởng của thẩm phân máu chưa được nghiên cứu.

Suy gan

Trelegy Ellipta chưa được đánh giá ở những đối tượng suy gan. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã được thực hiện với fluticasone furoate/vilanterol và umeclidinium/vilanterol.

Sau khi sử dụng lặp lại fluticasone furoate/vilanterol trong 7 ngày, có sự gia tăng phơi nhiễm toàn thân với fluticasone furoate (lên gấp 3 lần khi đánh giá chỉ số AUC(0-24)) ở các đối tượng suy gan (Child-Pugh A, B hoặc C) so sánh với đối tượng khỏe mạnh. Không có các ảnh hưởng liên quan đến lâm sàng đối với cortisol huyết thanh có trọng lượng trung bình được ghi nhận ở các đối tượng suy gan nhẹ (Child-Pugh A). Sự gia tăng phơi nhiễm toàn thân với fluticasone furoate (fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg) ở những đối tượng suy gan trung bình (Child-Pugh B) có liên quan đến việc giảm trung bình khoảng 34% cortisol huyết thanh so sánh với người khỏe mạnh. Ở các đối tượng suy gan nặng (Child-Pugh C) dùng liều fluticasone furoate/vilanterol 100/12,5 mcg không có sự giảm cortisol huyết thanh (cortisol trong huyết thanh tăng 10%). Đối với những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng, liều tối đa là 100/62,5/25 mcg.

Sau khi sử dụng lặp lại fluticasone furoate/vilanterol trong 7 ngày, không có tăng phơi nhiễm toàn thân đáng kể với vilanterol (Cmax và AUC) ở các đối tượng suy gan nhẹ, trung bình hay nặng (Child-Pugh A, B hoặc C).

Không có các ảnh hưởng có liên quan lâm sàng của dạng phối hợp fluticasone furoate/vilanterol trên các tác dụng toàn thân của beta-adrenergic (nhịp tim hay kali huyết thanh) ở các bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (vilanterol 25 mcg) hoặc bệnh nhân suy gan nặng (vilanterol 12,5 mcg) so với người khỏe mạnh.

Không có bằng chứng của sự tăng phơi nhiễm toàn thân với umeclidinium hoặc vilanterol (Cmax và AUC) ở các đối tượng suy gan mức độ vừa, và không có bằng chứng in vitro về sự gắn kết protein bị biến đổi giữa các đối tượng suy gan mức độ vừa và người tình nguyện khỏe mạnh.

Umeclidinium chưa được đánh giá trên các đối tượng suy gan nặng.

Các đặc điểm bệnh nhân khác

Không có sự khác biệt liên quan lâm sàng cần điều chỉnh liều dựa trên sự tác động của giới tính, cân nặng hoặc chỉ số khối lượng cơ thể (BMI) được ghi nhận ở bệnh nhân COPD.

Những đối tượng chuyển hóa kém CYP2D6 cho thấy không có bằng chứng về tác động rõ rệt trên lâm sàng của tính đa kiểu hình của hệ gien CYP2D6 lên sự phơi nhiễm toàn thân với umeclidinium.