Azathioprine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Azathioprine (azathioprin).

Loại thuốc

Thuốc ức chế miễn dịch.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 50 mg, 75 mg và 100 mg.

Thuốc tiêm: Lọ 100 mg bột đông khô dạng muối natri đã tiệt khuẩn. Thuốc có màu vàng và phải hòa vào nước vô khuẩn trước khi tiêm tĩnh mạch.

Azathioprine phối hợp với corticosteroid hoặc các phương pháp và các thuốc ức chế miễn dịch khác cho người bệnh nhận cơ quan ghép.

Azathioprine được sử dụng trong kiểm soát điều trị bệnh Crohn hoạt động mức độ trung bình đến nặng hoặc mạn tính, và để duy trì đáp ứng lâm sàng tốt ở những bệnh nhân phụ thuộc corticosteroid và mang lại lợi ích cho những bệnh nhân Crohn rò rỉ.

Azathioprine dùng riêng rẽ hoặc thường phối hợp với corticosteroid và các phương pháp khác cho các bệnh sau: Viêm khớp dạng thấp nặng, lupus ban đỏ lan tỏa, viêm da cơ, viêm đa cơ, viêm gan mạn hoạt động tự miễn, bệnh pemphigut thông thường (pemphigus vulgaris), viêm nút quanh động mạch, thiếu máu tiêu huyết tự miễn, xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát.

Azathioprine là một chất chống chuyển hóa có cấu trúc purin, là tiền chất thiopurin của 6-mercaptopurin. Thuốc tác dụng chủ yếu là ức chế miễn dịch. Azathioprine có thể ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein. Thuốc có thể liên kết vào acid nucleic, dẫn đến gãy nhiễm sắc thể, làm acid nucleic dịch sai mã gây việc tổng hợp protein bị sai lệch. Thuốc có thể cản trở chuyển hóa tế bào và ức chế gián phân. 

Trên người bệnh ghép thận, azathioprine ức chế phản ứng quá mẫn kiểu trung gian tế bào và gây cản trở tạo kháng thể. Thuốc ít có tác dụng khi cơ quan ghép có biểu hiện bị đào thải.

Cơ chế tác dụng của azathioprine trong viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn khác còn chưa biết rõ, nhưng có thể có liên quan đến sự ức chế miễn dịch.

Hấp thu

Azathioprine được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong máu 1 - 2 giờ sau khi uống. 

Phân bố

Thể tích phân bố của azathioprine là khoảng 0,808 lít/kg. Cả azathioprine và mercaptopurin liên kết vừa phải với protein huyết tương (30%) và có thể thẩm tách được.

Chuyển hóa

Azathioprine bị phân giải nhanh thành mercaptopurin do chuyển hóa mạnh và chỉ còn một phần nhỏ là azathioprine. Cả azathioprine và mercaptopurin đều bị oxy hóa hoặc methyl hóa ở hồng cầu và gan.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa của azathioprine được đào thải ra nước tiểu. Chỉ có một lượng nhỏ azathioprine và mercaptopurin đào thải nguyên vẹn (1 - 2%). Thời gian bán thải của azathioprine là 12 phút, của mercaptopurin là 0,7 - 3 giờ.

Thời gian bán thải của các chất chuyển hóa có chứa S khoảng 5 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Allopurinol phối hợp với azathioprine có thể làm tăng độc tính. Nói chung, tốt nhất là tránh dùng 2 loại thuốc này với nhau. Khi buộc phải dùng phối hợp nên giảm liều azathioprine 25 - 33% so với liều azathioprine thường dùng đơn độc.

Các thuốc ảnh hưởng đến tạo tế bào tủy, dùng đồng thời với cotrimoxazol, có thể làm giảm bạch cầu mạnh, đặc biệt ở người ghép thận.

Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin để chữa tăng huyết áp cho người đang dùng azathioprine sẽ gây giảm bạch cầu và thiếu máu nặng.

Azathioprine có thể ức chế tác dụng chống đông của warfarin. Azathioprine có thể làm tăng tác dụng của mercaptopurin, natalizumab, vaccin virus sống, leflunomid.

Azathioprine có thể làm giảm tác dụng của vaccin virus chết, các chất đối kháng vitamin K.

Các thuốc sau có thể làm tăng tác dụng của azathioprine: Các dẫn chất của 5-ASA, các chất ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (ACE), allopurinol, sulfamethoxazol, trastuzumab, trimethoprim, febuxostat.

Tương kỵ thuốc

Azathioprine ổn định trong dung dịch trung tính hoặc có pH acid, nhưng thủy phân thành mercaptopurin sẽ xảy ra khi pH kiềm, đặc biệt khi nóng.

Sự chuyển thành mercaptopurin cũng xảy ra khi có các hợp chất sulfhydryl như cystein, glutathion và hydrogen sulfid.

Người bệnh mẫn cảm với thuốc. 

Người mang thai. 

Người viêm khớp dạng thấp đang điều trị với các thuốc alkyl hóa (cyclophosphamid, clorambucil, melphalan v.v...), không được dùng cùng với azathioprine vì nguy cơ sinh ung thư và nhiễm khuẩn.

Liều dùng

Người lớn

Ghép thận:

Liều tối thiểu phòng ngừa đào thải thận ghép thay đổi tùy theo từng người, cần điều chỉnh cẩn thận. Liều ban đầu thường 3 - 5 mg/kg, dùng 1 lần trong ngày, bắt đầu từ ngày ghép, và trong một số ít trường hợp dùng 1 đến 3 ngày trước khi ghép. Azathioprine lúc đầu thường tiêm tĩnh mạch dạng muối natri, sau đó dùng viên (với cùng liều) sau khi mổ ghép thận. Tiêm tĩnh mạch chỉ dùng cho người bệnh không dung nạp thuốc uống. Liều duy trì thường giảm còn 1 - 3 mg/kg/ngày. Không tăng liều azathioprine đến liều độc dù thận ghép bị đe dọa đào thải. Khi thấy độc tính trên máu hoặc độc tính khác nghiêm trọng, cần ngừng thuốc, thậm chí việc ngừng thuốc sẽ dẫn đến thận ghép bị đào thải.

Viêm khớp dạng thấp:

Azathioprine thường dùng hàng ngày. Liều ban đầu mỗi ngày khoảng 1 mg/kg uống 1 lần hoặc chia 2 lần trong ngày. Sau 6 - 8 tuần, có thể tăng liều và cứ 4 tuần lại tăng 1 lần, nếu chưa thấy có biểu hiện độc nặng và chưa đạt yêu cầu điều trị. Mức độ tăng liều mỗi lần là 0,5 mg/kg/ngày, trong 4 tuần, cho đến liều tối đa 2,5 mg/kg/ngày. Đáp ứng điều trị thường sau 6 - 8 tuần, một liệu trình thoả đáng tối thiểu là 12 tuần. Sau 12 tuần nếu không đỡ, coi là kháng thuốc.

Điều trị duy trì nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả. Cách 4 tuần giảm liều 1 lần, mỗi ngày giảm 0,5 mg/kg hoặc khoảng 25 mg/ ngày, trong khi các trị liệu khác vẫn giữ nguyên. Thời gian tối ưu duy trì azathioprine chưa được xác định. Có thể ngừng đột ngột azathioprine nhưng tác dụng có thể vẫn còn kéo dài.

Dùng điều trị bệnh Crohn:

Người lớn: Liều uống 2 - 4 mg/kg/ngày. 

Trẻ em: 1,5 - 2 mg/kg/ngày.

Trẻ em 

Độ an toàn và hiệu quả của azathioprine chưa được báo cáo ở những bệnh nhi. 

Đối tượng khác

Độc tính của các thuốc ức chế miễn dịch tăng lên ở người cao tuổi, do vậy nên điều chỉnh liều theo độ thanh thải của creatinin và nên bắt đầu với liều gợi ý thấp nhất.

Dùng cho người suy thận:

Người bệnh tiểu ít, đặc biệt người bị hoại tử ống thận, độ thanh thải của azathioprine và các chất chuyển hóa sẽ kéo dài, cần phải giảm liều.

Cách dùng

Loại tiêm

Thêm 10 ml nước cất tiêm và lắc nhẹ cho đến khi được dung dịch trong suốt. Dung dịch tương đương 10 mg/ml để tiêm tĩnh mạch. Thuốc có pH khoảng 9,6 và nên dùng trong vòng 24 giờ. Để tiêm truyền, hòa loãng tiếp dung dịch thuốc với dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%. Tổng thể tích tùy thuộc vào thời gian tiêm truyền, thường là 30 đến 60 phút (có thể từ 5 phút đến 8 giờ). Bất kỳ lúc nào thuốc pha ra phải kiểm tra bằng mắt xem có vẩn đục hoặc biến màu hay không trước khi tiêm.

Thường gặp 

Giảm bạch cầu trong máu biểu hiện như sau: 

Ghép thận: Trên 50% (mọi mức độ) và 16% (dưới 2500/mm3). Viêm khớp dạng thấp: 28% (mọi mức độ) và 5,3% (dưới 2500/mm3), ngoài ra còn giảm tiểu cầu, ức chế tủy xương.

Nhiễm khuẩn thứ phát: 20% (ghép thận đồng loại), dưới 1% viêm khớp dạng thấp.

Ít gặp 

Sốt, chán ăn, khó chịu.

Viêm tụy, buồn nôn, nôn, tiêu chảy. Rụng tóc, phản ứng da.

Tổn thương chức năng gan, ứ mật, tăng phosphatase kiềm, bilirubin và transaminase.

Đau cơ, đau khớp.

Nhiễm nặng (nấm, virus, vi khuẩn, sinh vật đơn bào), nguy cơ u lympho bào sau ghép, đột biến gen.

Hiếm gặp

Loạn nhịp tim, hạ huyết áp. Thủng ruột, xuất huyết ruột. Viêm phổi kẽ.

Thiếu máu đại hồng cầu, xuất huyết, ức chế tủy xương nặng. Rụng tóc, đau khớp, sốt, bệnh tắc tĩnh mạch gan, quá mẫn, hạ huyết áp, viêm tụy, phát ban.

Lưu ý chung

Khả năng gây ung thư của azathioprine còn đang tranh cãi, tuy nhiên nguy cơ thúc đẩy u phát triển đã được xác định; có nghĩa là thuốc làm cho các tế bào tiền ung thư đang ở trạng thái tiềm ẩn phát triển thành u nhanh hơn và xuất hiện ung thư sớm hơn.

Tỉ lệ các chất chuyển hóa khác nhau ở mỗi người, nên mức độ và thời gian tác dụng thuốc cũng khác nhau.

Độc tính với gan đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng azathioprine, đặc biệt ở những bệnh nhân ghép thận. Do vậy, phải kiểm tra chức năng gan ở những bệnh nhân dùng azathioprine. Nên cân nhắc ngừng dùng thuốc nếu xuất hiện vàng da.

Nên chỉ dẫn liều azathioprine thận trọng ở những bệnh nhân suy chức năng thận hoặc những bệnh nhân đang dùng allopurinol. Nên bắt đầu dùng liều nhỏ ở những bệnh nhân suy thận, do azathioprine và các chất chuyển hóa của nó có thể được bài tiết chậm hơn ở những bệnh nhân này dẫn đến tích lũy thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Azathioprine và các chất chuyển hóa có nồng độ thấp ở máu của thai nhi và nước ối. Thuốc có thể gây hại cho thai khi dùng cho người mang thai. Vì vậy, không nên dùng azathioprine cho người bệnh mang thai, kể cả để điều trị viêm khớp dạng thấp.

Bất thường về miễn dịch và các bất thường khác có thể xảy ra ở một số ít trẻ sinh ra từ người mẹ được ghép thận dùng azathioprine. Cần cân nhắc kỹ lợi hại trước khi dùng azathioprine cho người bệnh còn khả năng sinh đẻ. Nếu dùng thuốc khi có thai hoặc nếu người bệnh có thai trong khi dùng thuốc, cần báo trước nguy cơ tiềm tàng có thể xảy ra cho thai nhi. Phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp khi điều trị để tránh có thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không nên dùng azathioprine cho người đang cho con bú. Azathioprine và các chất chuyển hóa vào sữa mẹ ở nồng độ thấp. Do azathioprine có khả năng gây ung thư, nên cần phải quyết định xem nên ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc tùy theo tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có dữ liệu về ảnh hưởng của azathioprine đến hiệu suất lái xe hoặc khả năng vận hành máy móc. Dược lý học của azathioprine không thể dự đoán được tác dụng có hại đối với những hoạt động này.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Liều rất lớn azathioprine có thể dẫn đến giảm sản tủy xương, xuất huyết, nhiễm khuẩn và chết. Khoảng 30% azathioprine liên kết với protein huyết tương, nhưng khoảng 45% có thể loại bỏ bằng cách thẩm tách máu trong 8 giờ. Có một thông báo về một người bệnh ghép thận sau khi uống một liều duy nhất tới 7500 mg azathioprine, có các phản ứng độc ngay lập tức là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sau đó là giảm bạch cầu nhẹ và chức năng gan thay đổi nhẹ. Công thức bạch cầu, AST và bilirubin trở lại bình thường sau 6 ngày dùng thuốc.

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ, gồm rửa dạ dày và sử dụng than hoạt khi quá liều.

Quên liều và xử trí

Dùng thuốc càng sớm càng tốt, nhưng bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng hai liều cùng một lúc.