Cabozantinib: Vai trò trong điều trị ung thư và các tác dụng không mong muốn

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Cabozantinib

Loại thuốc

Cabozantinib là thuốc ức chế tyrosine kinase, được chỉ định trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển, ung thư biểu mô tế bào gan cũng như ung thư tuyến giáp thể tủy.

Dạng thuốc và hàm lượng

Cabozantinib được bào chế dưới dạng viên uống bao phim và viên nang, với các mức hàm lượng phổ biến gồm 20 mg, 40 mg và 60 mg hoạt chất.

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

Cabozantinib được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân người lớn đã từng được điều trị bằng sorafenib trước đó.

Ung thư tuyến giáp biệt hóa (DTC)

Cabozantinib được chỉ định đơn trị liệu cho người trưởng thành mắc ung thư tuyến giáp biệt hóa tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không đáp ứng hoặc không phù hợp với điều trị bằng iốt phóng xạ (RAI), và có tình trạng bệnh tiến triển trong hoặc sau các liệu pháp điều trị toàn thân trước đó.

U thần kinh nội tiết (NET)

Cabozantinib được chỉ định trong điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc u thần kinh nội tiết biệt hóa tốt, bao gồm các khối u ngoài tuyến tụy (epNET) và u tuyến tụy (pNET), ở giai đoạn không còn khả năng phẫu thuật hoặc đã di căn. Thuốc được sử dụng cho các trường hợp bệnh đã tiến triển sau tối thiểu một phác đồ điều trị toàn thân trước đó, không bao gồm các thuốc tương tự somatostatin.

Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC)

Cabozantinib được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận ở giai đoạn tiến triển.

• Áp dụng như lựa chọn điều trị ban đầu cho bệnh nhân người lớn thuộc nhóm nguy cơ trung bình hoặc nguy cơ cao.
• Hoặc dùng cho người trưởng thành đã từng được điều trị nhắm mục tiêu vào yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) trước đó.

Ngoài ra, Cabozantinib phối hợp với nivolumab được chỉ định trong điều trị bước một ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển ở bệnh nhân người lớn.

Cabozantinib là một thuốc ức chế tyrosine kinase với phổ tác động rộng, nhắm vào nhiều thụ thể như MET, các thụ thể VEGF (VEGFR-1, -2, -3), AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3 và TIE-2. Những thụ thể này đóng vai trò quan trọng trong điều hòa hoạt động tế bào ung thư và quá trình tạo mạch nuôi khối u. Thông qua việc ức chế đồng thời các đường tín hiệu này, Cabozantinib giúp làm chậm sự phát triển của khối u và hạn chế khả năng xâm lấn, di căn của tế bào ung thư.

Hấp thu

Sau khi dùng Cabozantinib đường uống, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt mức tối đa sau khoảng 3 - 4 giờ. Đường cong nồng độ theo thời gian còn ghi nhận một đỉnh hấp thu thứ hai xuất hiện vào khoảng 24 giờ sau khi dùng. Hiện tượng này gợi ý Cabozantinib có thể tham gia vào quá trình tuần hoàn gan - ruột.

Phân bố

Cabozantinib có mức độ gắn kết rất cao với protein huyết tương người (≥ 99,7%) trong các nghiên cứu in vitro. Theo mô hình dược động học quần thể, thể tích phân bố biểu kiến của ngăn trung tâm (Vc/F) của thuốc được ước tính khoảng 212 lít.

Chuyển hóa

Cabozantinib là chất nền chính cho enzym CYP3A4 trong các nghiên cứu in vitro. Sử dụng kháng thể trung hòa CYP3A4 đã ức chế hơn 80% sự hình thành chất chuyển hóa XL184 N-oxide trong quá trình ủ microsome gan người (HLM) có xúc tác NADPH. Ngược lại, các kháng thể trung hòa CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 và CYP2E1 không ảnh hưởng đến sự hình thành chất chuyển hóa của Cabozantinib, trong khi kháng thể trung hòa CYP2C9 chỉ làm giảm tối thiểu (<20%) quá trình này.

Thải trừ

Con đường đào thải chủ yếu của Cabozantinib là qua phân, chiếm khoảng 54% lượng thuốc được thải ra, trong khi khoảng 27% được bài tiết qua nước tiểu. Thời gian bán hủy trung bình ở trạng thái ổn định vào khoảng 55 giờ, với độ thanh thải biểu kiến khoảng 4,4 lít/giờ.

Chất ức chế mạnh CYP3A4 làm tăng nồng độ Cabozantinib trong huyết tương, từ đó làm tăng nguy cơ xảy ra các phản ứng bất lợi; nếu không thể tránh dùng đồng thời, cần cân nhắc giảm liều.

Chất cảm ứng mạnh CYP3A4 làm giảm nồng độ Cabozantinib, có thể làm giảm hiệu quả điều trị, nếu việc phối hợp là cần thiết, nên cân nhắc tăng liều.

Chống chỉ định ở những bệnh nhân mẫn cảm với Cabozantinib hoặc bất kỳ tá dược nào có trong thành phần thuốc.

Liều dùng

Người lớn

Cabozantinib dưới dạng đơn trị liệu

Đối với ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển, ung thư biểu mô tế bào gan, ung thư tuyến giáp biệt hóa tiến triển và u bướu thần kinh nội tiết, liều khuyến cáo của Cabozantinib là 60 mg uống mỗi ngày một lần. Việc điều trị nên được tiếp tục cho đến khi bệnh nhân không còn nhận được lợi ích lâm sàng từ thuốc hoặc xuất hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng không thể chấp nhận được.

Cabozantinib kết hợp với nivolumab trong điều trị bước đầu ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển

Liều khuyến cáo của Cabozantinib khi phối hợp với nivolumab là 40 mg uống mỗi ngày một lần. Việc điều trị nên tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được. Nivolumab nên được duy trì cho đến khi bệnh tiến triển, xuất hiện độc tính nghiêm trọng hoặc tối đa 24 tháng ở những bệnh nhân không có tiến triển bệnh

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Cabozantinib ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác định.

Cách dùng

Cabozantinib được sử dụng đường uống và viên thuốc phải được nuốt nguyên, không được nghiền nát hoặc nhai. Bệnh nhân cần được hướng dẫn không ăn bất kỳ thức ăn nào trong ít nhất 2 giờ trước và 1 giờ sau khi uống thuốc.

Rất phổ biến

Các tác dụng không mong muốn rất phổ biến khi sử dụng Cabozantinib bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, suy giáp, chán ăn, hạ magiê máu, hạ kali máu, hạ albumin máu, hạ canxi máu, tăng huyết áp, xuất huyết, khàn giọng, khó thở, ho, tiêu chảy, buồn nôn, nôn mửa, viêm miệng, táo bón, đau bụng, khó tiêu, hội chứng đỏ da lòng bàn tay và lòng bàn chân, phát ban, đau chi, đau khớp, mệt mỏi, viêm niêm mạc, suy nhược, phù ngoại biên, giảm cân, tăng ALT, tăng AST và tăng phosphatase kiềm.

Phổ biến

Các tác dụng phổ biến gồm áp xe, viêm phổi, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu lympho, mất nước, hạ phosphat máu, hạ natri máu, tăng kali máu, tăng bilirubin máu, tăng đường huyết, hạ đường huyết, bệnh thần kinh ngoại biên, ù tai, huyết khối tĩnh mạch, hạ huyết áp, tắc mạch, tắc mạch phổi, viêm mũi dị ứng, thủng đường tiêu hóa, viêm tụy, rò, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, trĩ, đau miệng, khô miệng, khó nuốt, đầy hơi, bệnh não gan, ngứa, rụng tóc, da khô, viêm da dạng mụn trứng cá, thay đổi màu tóc, dày sừng, ban đỏ, co thắt cơ, protein niệu, tăng GGT, tăng creatinine, tăng amylase, tăng lipase, tăng cholesterol, tăng triglyceride và giảm số lượng bạch cầu.

Hiếm gặp

Các tác dụng hiếm gặp bao gồm co giật, tai biến mạch máu não, hội chứng bệnh não sau hồi phục, nhồi máu cơ tim cấp, cơn tăng huyết áp, huyết khối động mạch, tắc mạch động mạch, tràn khí màng phổi, đau lưỡi, viêm gan ứ mật, hoại tử xương hàm và biến chứng vết thương.

Không rõ tần suất

Các tác dụng với mức độ không rõ bao gồm chứng phình động mạch và bóc tách động mạch, cùng viêm mạch máu da.

Lưu ý chung

Khi sử dụng Cabozantinib, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng phụ tiềm ẩn, đặc biệt là các vấn đề về huyết áp, máu, chức năng gan - thận và cân nặng. Thuốc có thể gây mệt mỏi, suy nhược, rối loạn điện giải và các phản ứng tiêu hóa nghiêm trọng như tiêu chảy, buồn nôn, nôn mửa hoặc viêm miệng.

Cần thận trọng khi phối hợp với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4, đồng thời tránh dùng Cabozantinib trong thời kỳ mang thai hoặc cho con bú trừ khi thực sự cần thiết.

Bệnh nhân nên được hướng dẫn nuốt nguyên viên, không nghiền nát, và tuân thủ chế độ ăn uống xung quanh thời điểm dùng thuốc để đảm bảo hiệu quả điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện chưa có nghiên cứu về việc sử dụng Cabozantinib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể gây quái thai và ảnh hưởng xấu đến phôi thai. Nguy cơ đối với con người chưa được xác định rõ, do đó Cabozantinib không nên sử dụng trong thời kỳ mang thai, trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ thực sự cần thiết phải điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa rõ liệu Cabozantinib hoặc các chất chuyển hóa của nó có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do nguy cơ tiềm ẩn gây hại cho trẻ sơ sinh, các bà mẹ nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị Cabozantinib và ít nhất 4 tháng sau khi kết thúc liệu trình.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Cabozantinib có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Một số phản ứng phụ như mệt mỏi và suy nhược đã được ghi nhận khi sử dụng thuốc. Do đó, bệnh nhân nên thận trọng khi tham gia các hoạt động đòi hỏi sự tập trung cao.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Hiện chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu cho trường hợp quá liều Cabozantinib, và các triệu chứng xảy ra khi quá liều vẫn chưa được xác định rõ ràng. Do đó, mức độ nguy cơ và biểu hiện lâm sàng của quá liều có thể thay đổi giữa các bệnh nhân.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp nghi ngờ quá liều Cabozantinib, cần ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức và tiến hành các biện pháp hỗ trợ điều trị. Bệnh nhân nên được theo dõi các thông số xét nghiệm lâm sàng về chuyển hóa ít nhất hàng tuần hoặc theo đánh giá lâm sàng để phát hiện bất kỳ thay đổi nào. Các phản ứng bất lợi liên quan đến quá liều cần được điều trị theo triệu chứng.

Quên liều và xử trí

Nếu bệnh nhân quên một liều Cabozantinib, nên uống liều đã quên ngay khi nhớ ra, trừ khi gần đến thời điểm dùng liều tiếp theo. Trong trường hợp này, không được uống gấp đôi liều để bù. Bệnh nhân nên tiếp tục lịch dùng thuốc như kế hoạch ban đầu và thông báo cho bác sĩ nếu có bất kỳ thắc mắc hoặc lo ngại nào về việc quên liều.