Thuốc Clomifene - Kích thích rụng trứng

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Clomifene (Clomifen)

Loại thuốc

Thuốc kháng estrogen/thuốc gây phóng noãn

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 50 mg clomiphene citrate

Điều trị vô sinh do không phóng noãn. Điều trị chỉ thành công nếu người vợ có khả năng phóng noãn và người chồng có tinh trùng.

Chỉ được chỉ định cho những bệnh nhân có biểu hiện rối loạn chức năng phóng noãn. Các nguyên nhân khác của vô sinh phải được loại trừ hoặc điều trị đầy đủ trước khi cho dùng clomifene.

Clomifene là một chất không steroid gồm hỗn hợp 2 đồng phân. Thuốc có cả tác dụng estrogen lẫn tác dụng kháng estrogen (kháng estrogen do đồng phân E-isome).

Thuốc có tác dụng kích thích rụng trứng, được cho là do tác dụng kháng estrogen. Nó kích thích bài tiết hormone gonadotropin tuyến yên, có thể do phong bế hồi tác âm của estrogen tại thụ thể ở vùng dưới đồi và tuyến yên.

Thuốc được dùng rộng rãi nhất để chữa vô sinh không phóng noãn.

Sự điều trị cũng sẽ không thành công ở phụ nữ mà không còn có khả năng rụng trứng và chồng bị vô sinh. Nó cũng không có tác dụng trong trường hợp suy tuyến yên và suy buồng trứng nguyên phát.

Hấp thu

Thuốc dùng đường uống.

Khởi đầu tác dụng: Sự rụng trứng xảy ra sau 5 - 10 ngày của 1 đợt điều trị

Thời gian tác dụng: Tác dụng của thuốc được tích tụ. Sự rụng trứng có thể xảy ra ở vòng kinh tiếp ngay sau đợt uống thuốc cuối cùng.

Thời gian đỉnh huyết tương: Khoảng 6 giờ.

Chuyển hóa và thải trừ

Nửa đời thải trừ: 5 - 7 ngày.

Chuyển hóa ở gan và đào thải chủ yếu theo phân, thải trừ qua phân (42%) và nước tiểu (8%). Khoảng 51% liều uống và 37% liều tiêm tĩnh mạch được đào thải trong vòng 5 ngày.

Thuốc vẫn còn tiếp tục được đào thải 6 tuần sau khi dùng, do lượng thuốc còn lại vẫn tái luân chuyển qua chu trình gan - ruột.

Clomiphen được dùng nhiều để gây phóng noãn ở phụ nữ không phóng noãn

Tương tác với các thuốc khác:

• Trong trường hợp đặc biệt, clomiphene có thể dùng phối hợp với HMG (human menopausal gonadotrophin, gonadotropin ở phụ nữ mãn kinh) nhằm kích thích nang noãn phát triển và với HCG (human chorionic gonadotrophin; gonadotropin của nhau thai người) để kích thích rụng trứng.
• Trong trường hợp này, tác dụng phụ của clomiphene tăng lên đáng kể (có thể gây tử vong): kích thích buồng trứng quá mức gây đau đớn, nang chức năng của buồng trứng có thể vỡ gây cổ trướng, tràn dịch màng phổi, huyết khối, giảm protein máu, cô đặc máu, và nguy cơ đa thai ở hơn 30% người bệnh.

Phụ nữ đang mang thai:

Không dùng clomiphene khi nghi ngờ đang mang thai. Cần đo thân nhiệt cơ sở đều đặn trong suốt các chu kỳ dùng thuốc và phải ngừng dùng thuốc khi nghi ngờ có thai.

Nếu sau khi dùng clomiphene mà thân nhiệt là hai pha và không thấy có kinh nguyệt, cần phải chẩn đoán phân biệt khả năng có u nang buồng trứng hoặc/và có thai. Đợt điều trị tiếp theo phải chờ cho đến khi đã có chẩn đoán chính xác.

Bệnh gan hay có tiền sử bệnh gan.

U tuyến yên, tăng prolactin huyết.

U nang buồng trứng (trừ buồng trứng đa nang).

Chảy máu tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân.

Quá mẫn với clomiphene (mờ mắt, phản ứng dị ứng).

Người lớn:

Chỉ có các thầy thuốc có kinh nghiệm về phụ khoa hay nội tiết mới được sử dụng clomiphene. Cần chọn lựa người bệnh dùng clomiphene một cách cẩn thận sau khi đã thăm khám để đánh giá xem có đủ các điều kiện sau không:

• Có chức năng gan bình thường. Có lượng estrogen nội sinh bình thường (đánh giá qua phiến đồ âm đạo, sinh thiết niêm mạc tử cung, định lượng estrogen trong nước tiểu và trong huyết thanh, đáp ứng chảy máu với progesteron).
• Nồng độ estrogen thấp, tuy không thuận lợi nhưng vẫn có thể có kết quả điều trị tốt.
• Không bị rối loạn tiên phát chức năng tuyến yên hoặc buồng trứng (clomiphen không có tác dụng trong các trường hợp đó), không bị các bệnh gây loạn năng buồng trứng như bệnh tuyến giáp hay tuyến thượng thận (clomiphene không thể thay thế trị liệu thích hợp cho các bệnh này).

Liều bắt đầu của clomiphene là 50 mg/ngày trong 5 ngày.

Có thể bắt đầu trị liệu bất cứ lúc nào ở bệnh nhân không có kinh nguyệt gần đây. Nếu có kinh nguyệt do progestin, hoặc nếu chu kỳ kinh nguyệt tự nhiên trước khi điều trị, nên bắt đầu chế độ điều trị 50 mg mỗi ngày trong 5 ngày vào khoảng ngày thứ năm của chu kỳ kinh nguyệt.

Cần theo dõi giai đoạn hoàng thể để xác định xem có phóng noãn hay không.
Nếu sau đợt điều trị đầu tiên mà không thấy có phóng noãn thì có thể bắt đầu đợt điều trị thứ hai với liều 100 mg/ngày, trong 5 ngày.

Khoảng cách giữa hai đợt điều trị là 1 tháng. Chỉ tăng liều clomiphene ở người bệnh không có đáp ứng với đợt điều trị thứ nhất. Không được tăng liều hoặc tăng thời gian trị liệu quá 100 mg/ngày trong 5 ngày.

Không được điều trị quá 3 đợt mà cần chẩn đoán lại ở các người bệnh không có đáp ứng với trị liệu. Nếu tổng liều dùng là 6 đợt mà không có hiệu quả thì ngừng.

Thường gặp 

Nhức đầu, cơn bốc hỏa, đau bụng khó chịu (chướng bụng, đầy hơi), buồn nôn, nôn, kích thích, mất ngủ, cương vú, buồng trứng to lên, tóc khô, nhìn mờ, chóng mặt, hoa mắt, rong kinh.

Ít gặp 

Tăng cân, mệt mỏi, nổi mày đay, phát ban, viêm da dị ứng, chảy máu tử cung bất thường, đi tiểu nhiều.

Hiếm gặp

Đa thai, rụng tóc (hồi phục được).

Không xác định tần suất 

Lo lắng, trầm cảm, co giật, khối u, tăng triglycerid máu, Nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, viêm tụy.

Lưu ý chung

Thăm khám bằng siêu âm, định lượng hormone trước và trong khi điều trị rất cần thiết, thậm chí bắt buộc. Trị liệu bằng clomiphene (đặc biệt khi phối hợp với gonadotropin) chỉ được tiến hành tại các trung tâm chuyên khoa.

Trị liệu phải được theo dõi chặt chẽ và chỉ được bắt đầu vào ngày thứ 5 của chu kỳ kinh nguyệt tự nhiên hoặc phóng noãn nhân tạo.

Để có kết quả tốt cần phải tính toán thời gian giao hợp cho đúng lúc. Để cho chu kỳ đáp ứng phóng noãn đều đặn thì mỗi đợt trị liệu bằng clomiphene phải được bắt đầu vào quãng ngày thứ 5 của chu kỳ kinh nguyệt, khi phóng noãn đã được xác định.

Điều trị bằng clomiphene tuân theo quy luật tác dụng giảm dần: khả năng thụ thai sẽ giảm đi sau số đợt điều trị. Nếu sau 3 lần có đáp ứng phóng noãn với clomiphene mà vẫn không thụ thai thì không nên tiếp tục điều trị bằng clomiphene nữa.

Tăng liều sẽ làm tăng kích thích buồng trứng và tăng các tác dụng phụ.

Mức độ estrogen thấp, mặc dù ít thuận lợi hơn về mặt lâm sàng, không loại trừ kết quả điều trị thành công. Điều trị bằng clomifene không hiệu quả ở bệnh nhân suy tuyến yên nguyên phát hoặc suy buồng trứng nguyên phát. 

Liệu pháp clomifene không thể thay thế cho việc điều trị các nguyên nhân khác gây suy buồng trứng, như rối loạn tuyến giáp hoặc tuyến thượng thận. Đối với tăng prolactin máu, có phương pháp điều trị đặc hiệu ưu tiên khác. 

Hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS) đã được báo cáo ở những bệnh nhân đang điều trị bằng clomifene để kích thích rụng trứng. Nên sử dụng liều thấp nhất phù hợp với kỳ vọng có kết quả tốt. 

Bệnh nhân nên được hướng dẫn thông báo cho bác sĩ về bất kỳ cơn đau bụng hoặc vùng chậu, tăng cân, khó chịu hoặc căng tức sau khi dùng clomifene.

Bệnh nhân nên được khuyến cáo rằng đôi khi bị mờ hoặc các triệu chứng thị giác khác như đốm hoặc nhấp nháy (scotomata) có thể xảy ra trong hoặc ngay sau khi điều trị bằng clomifene. 

Những rối loạn thị giác này thường có thể hồi phục được, tuy nhiên, các trường hợp rối loạn thị giác kéo dài đã được báo cáo kể cả sau khi ngừng sử dụng clomifene. Rối loạn thị giác có thể không hồi phục, đặc biệt khi tăng liều lượng hoặc thời gian điều trị

Tăng khả năng mang thai khi thụ thai xảy ra liên quan đến điều trị bằng clomifene. Các biến chứng và nguy cơ tiềm ẩn của đa thai nên được thảo luận với bệnh nhân. 

Tăng khả năng mang thai ngoài tử cung (bao gồm cả các vị trí ống dẫn trứng và buồng trứng) ở những phụ nữ thụ thai sau khi điều trị bằng clomifene. Đa thai, bao gồm đồng thời thai trong tử cung và ngoài tử cung, đã được báo cáo.

Cần thận trọng khi sử dụng clomifene cho bệnh nhân u xơ tử cung do có khả năng làm to thêm u xơ.

Đã có những báo cáo hiếm gặp về ung thư buồng trứng với thuốc hỗ trợ sinh sản, vô sinh là một yếu tố nguy cơ chính.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Mặc dù chưa có số liệu về liên quan giữa thuốc và các dị tật bẩm sinh, vì lý do an toàn, chỉ nên bắt đầu mỗi đợt điều trị bằng clomiphene sau khi đã chắc chắn là người bệnh không mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không dùng clomiphene cho phụ nữ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân cần được cảnh báo rằng các triệu chứng thị giác có thể làm cho các hoạt động như lái xe ô tô hoặc vận hành máy móc nguy hiểm hơn bình thường, đặc biệt là trong điều kiện ánh sáng thay đổi.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Tác dụng độc của quá liều cấp tính của clomifen chưa được báo cáo nhưng số trường hợp quá liều được ghi nhận là ít. 

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, nên sử dụng các biện pháp hỗ trợ thích hợp.