Edoxaban: Thuốc chống đông máu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Edoxaban

Loại thuốc

Edoxaban là thuốc chống đông đường uống, thuộc nhóm ức chế trực tiếp yếu tố Xa, được phát triển nhằm cung cấp phương pháp chống đông tiện lợi và hiệu quả hơn so với Warfarin. Hoạt chất này tác động bằng cách ức chế chọn lọc yếu tố Xa - yếu tố trung tâm trong quá trình chuyển prothrombin thành thrombin. Khi thrombin giảm, sự hình thành fibrin và cục máu đông cũng giảm, từ đó hạn chế nguy cơ hình thành huyết khối bất thường trong mạch máu. Edoxaban nhờ vậy giúp phòng ngừa cục máu đông hiệu quả.

Dạng thuốc và hàm lượng

Edoxaban được bào chế dưới dạng viên nén đường uống với nhiều hàm lượng khác nhau, thường dùng trong các liệu trình phòng ngừa và điều trị huyết khối. Các hàm lượng phổ biến bao gồm 15 mg, 30 mg và 60 mg tùy theo chỉ định và tình trạng bệnh nhân.

Edoxaban được sử dụng trong một số bệnh lý quan trọng để ngăn ngừa hình thành cục máu đông và phòng các biến chứng huyết khối nguy hiểm như:

• Ngăn ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở người lớn mắc rung nhĩ không do van tim.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE).
• Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) tái phát.

Về cơ chế hoạt động, Edoxaban là chất ức chế trực tiếp, có chọn lọc cao và có thể đảo ngược đối với yếu tố Xa (FXa), một enzyme quan trọng trong giai đoạn cuối của phản ứng đông máu. Thuốc ngăn chặn cả FXa tự do lẫn hoạt động của phức hợp prothrombinase, từ đó giảm sản sinh thrombin, kéo dài thời gian đông máu và hạn chế nguy cơ hình thành huyết khối.

Về dược lực học, Edoxaban có tác dụng khởi phát nhanh, thường đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) sau 1 - 2 giờ. Các hiệu ứng dược lực học, đo bằng xét nghiệm kháng FXa, có thể dự đoán được và tỉ lệ thuận với liều và nồng độ thuốc. Bởi khả năng ức chế FXa, Edoxaban cũng làm kéo dài thời gian đông máu trong các xét nghiệm như PT và aPTT. Tuy nhiên, các thay đổi này ở liều điều trị thường nhỏ, biến thiên cao và không thích hợp để theo dõi hiệu quả chống đông của thuốc.

Hấp thu

Edoxaban được hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1 - 2 giờ sau khi uống viên nén, với sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 62%. Thức ăn có thể làm tăng nồng độ đỉnh ở mức khác nhau nhưng hầu như không ảnh hưởng đến tổng nồng độ thuốc, do đó Edoxaban có thể dùng kèm hoặc không kèm thức ăn. Thuốc hòa tan kém ở pH ≥ 6,0, và việc sử dụng đồng thời thuốc ức chế bơm proton không ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ Edoxaban.

Trong một nghiên cứu trên 30 người khỏe mạnh, AUC trung bình và Cmax của Edoxaban 60 mg khi dùng dưới dạng viên nghiền trộn với nước táo xay nhuyễn hoặc qua ống thông dạ dày pha loãng với nước đều tương đương sinh học với viên nén nguyên vẹn. Với đặc tính dược động học tỷ lệ thuận với liều, kết quả này cũng có thể áp dụng cho các liều Edoxaban thấp hơn.

Phân bố

Edoxaban gắn kết với protein huyết tương ở mức tương đối thấp, khoảng 55%, chủ yếu là albumin huyết thanh, thấp hơn so với một số thuốc khác trong nhóm DOACs (Direct Oral Anticoagulants - thuốc chống đông đường uống trực tiếp). Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định của thuốc khoảng 107 lít, cho thấy Edoxaban có khả năng phân bố rộng rãi trong cơ thể.

Chuyển hóa

Edoxaban được chuyển hóa chủ yếu qua quá trình thủy phân nhờ carboxylesterase 1, một phần nhỏ liên hợp hoặc oxy hóa bởi CYP3A4/5 (<10%). Thuốc tạo ra ba chất chuyển hóa có hoạt tính, trong đó chất chuyển hóa chính (M-4) hình thành qua thủy phân và chiếm dưới 10% mức phơi nhiễm so với hợp chất gốc ở người khỏe mạnh, các chất chuyển hóa còn lại chiếm dưới 5%. Edoxaban là chất nền của bơm vận chuyển P-gp nhưng không phải là chất nền của các chất vận chuyển hấp thu như OATP1B1, OAT1, OAT3 hoặc OCT2, mặc dù chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc lại là chất nền cho OATP1B1.

Thải trừ

Ở người khỏe mạnh, độ thanh thải toàn phần của Edoxaban ước tính khoảng 22 (±3) L/giờ, trong đó khoảng 50% được thải qua thận (tương đương 11 L/giờ). Khoảng 35% liều dùng được loại bỏ qua thận, phần còn lại thải trừ nhờ chuyển hóa và bài tiết qua mật hoặc ruột. Thời gian bán thải sau khi uống thuốc vào khoảng 10 - 14 giờ.

Tương tác với thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp)

Edoxaban là chất nền của bơm vận chuyển P-gp. Các nghiên cứu dược động học cho thấy khi dùng đồng thời với các chất ức chế P-gp như ciclosporin, dronedarone, erythromycin, ketoconazole, quinidine hoặc verapamil, nồng độ Edoxaban trong huyết tương tăng lên. Khi kết hợp với ciclosporin, dronedarone, erythromycin hoặc ketoconazole, cần giảm liều Edoxaban xuống 30 mg mỗi ngày một lần. Tuy nhiên, việc dùng đồng thời với quinidine, verapamil hoặc amiodarone không yêu cầu điều chỉnh liều dựa trên dữ liệu lâm sàng.

Tương tác với chất cảm ứng P-gp

Khi dùng Edoxaban cùng rifampicin, một chất cảm ứng P-gp, AUC trung bình của thuốc giảm và thời gian bán thải ngắn lại, có thể làm giảm hiệu quả dược lực học. Sử dụng đồng thời với các chất cảm ứng P-gp khác như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital hoặc St. John’s Wort cũng có khả năng làm giảm nồng độ Edoxaban trong huyết tương. Do đó, cần thận trọng khi kết hợp Edoxaban với các chất cảm ứng P-gp.

Tương tác làm tăng nguy cơ chảy máu

Sử dụng Edoxaban cùng các thuốc chống đông máu hoặc ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu có thể làm tăng đáng kể nguy cơ chảy máu.

• Thuốc chống đông máu khác: Warfarin, Heparin (bao gồm heparin trọng lượng phân tử thấp), Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban. Việc kết hợp thường bị chống chỉ định, trừ khi chuyển đổi theo hướng dẫn cụ thể của bác sĩ.
• Thuốc chống kết tập tiểu cầu: Aspirin, Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel. Kết hợp này làm tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt ở đường tiêu hóa; bác sĩ sẽ cân nhắc lợi ích - nguy cơ trước khi chỉ định liệu pháp kép, ví dụ trong hội chứng vành cấp.
• Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac… có thể gây tổn thương niêm mạc dạ dày và tăng nguy cơ chảy máu tiêu hóa; không khuyến cáo dùng kéo dài cùng Edoxaban.
• Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin: SSRI hoặc SNRI cũng có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt là ở đường tiêu hóa.

Edoxaban được chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với Edoxaban hoặc bất kỳ tá dược nào có trong thuốc.
• Chảy máu đang diễn ra có ý nghĩa lâm sàng.
• Bệnh gan gây rối loạn đông máu và tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.
• Tình trạng hoặc tổn thương có nguy cơ chảy máu cao, bao gồm loét tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây, khối u ác tính có nguy cơ chảy máu cao, chấn thương não hoặc cột sống gần đây, phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa gần đây, xuất huyết nội sọ gần đây, giãn tĩnh mạch thực quản đã biết hoặc nghi ngờ, dị dạng động - tĩnh mạch, phình mạch hoặc bất thường mạch máu lớn ở tủy sống hoặc não.
• Tăng huyết áp nặng không kiểm soát được.
• Điều trị đồng thời với các thuốc chống đông khác như UFH, LMWH (enoxaparin, dalteparin…), fondaparinux hoặc các thuốc chống đông đường uống (warfarin, dabigatran etexilate, rivaroxaban, apixaban…), trừ trường hợp chuyển đổi sang liệu pháp chống đông đường uống theo hướng dẫn hoặc khi UFH được dùng ở liều duy trì ống thông tĩnh mạch trung tâm/động mạch mở.
• Phụ nữ mang thai và cho con bú.

Liều dùng

Người lớn

Liều Edoxaban được điều chỉnh dựa trên chỉ định điều trị và các đặc điểm riêng của bệnh nhân, bao gồm chức năng thận, cân nặng và việc dùng đồng thời các thuốc ức chế P-gp. Bệnh nhân nên tuân thủ nghiêm ngặt liều lượng do bác sĩ kê đơn. Dưới đây là các liều dùng phổ biến:

• Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống: Liều khuyến cáo là 60 mg Edoxaban, uống một lần mỗi ngày.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), thuyên tắc phổi (PE) và phòng ngừa tái phát DVT/PE (VTE): Liều khuyến cáo là 60 mg Edoxaban, dùng một lần mỗi ngày, bắt đầu sau ít nhất 5 ngày điều trị bằng thuốc chống đông đường tiêm.

Trẻ em

Mặc dù Edoxaban đã có một số nghiên cứu ở trẻ em và cho thấy một số kết quả khả quan, nhưng hiện tại thuốc chưa được phê duyệt sử dụng chính thức cho nhóm đối tượng này. Việc sử dụng Edoxaban ở trẻ em cần được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa, và chỉ khi có chỉ định cụ thể từ cơ sở y tế.

Đối tượng khác

Đối với NVAF (Non-Valvular Atrial Fibrillation - rung nhĩ không liên quan đến van tim) và VTE ((Venous Thromboembolism - huyết khối tĩnh mạch, bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE)), liều khuyến cáo được giảm xuống 30 mg Edoxaban một lần mỗi ngày ở những bệnh nhân có một hoặc nhiều yếu tố sau:

• Suy thận trung bình hoặc nặng (độ thanh thải creatinin 15 - 50 mL/phút).
• Cân nặng thấp (≤ 60 kg).
• Dùng đồng thời các chất ức chế P-gp như ciclosporin, dronedarone, erythromycin hoặc ketoconazole.

Cách dùng

Edoxaban nên được uống nguyên viên với nước, có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Nên uống thuốc vào cùng một thời điểm cố định mỗi ngày để duy trì nồng độ ổn định trong máu và tối ưu hiệu quả chống đông. Nếu khó nuốt, viên nén có thể nghiền nát và trộn với một ít nước hoặc thức ăn mềm (như táo nghiền) và dùng ngay, sau đó uống thêm nước để đảm bảo hấp thu hết liều.

Thường gặp

Các tác dụng phụ thường gặp được ghi nhận khi dùng thuốc Edoxaban bao gồm:

• Thiếu máu;
• Chóng mặt;
• Đau đầu;
• Chảy máu cam;
• Đau bụng;
• Xuất huyết tiêu hóa dưới;
• Xuất huyết tiêu hóa trên;
• Xuất huyết miệng/họng;
• Buồn nôn;
• Bilirubin máu tăng;
• Gammaglutamyltransferase tăng lên;
• Xuất huyết mô mềm da;
• Ngứa, phát ban;
• Đái máu đại thể/xuất huyết niệu đạo;
• Xuất huyết âm đạo.

Ít gặp

Một số tác dụng phụ ít ghi nhận hơn gồm:

• Giảm tiểu cầu;
• Xuất huyết nội sọ (ICH);
• Xuất huyết kết mạc/củng mạc;
• Xuất huyết nội nhãn;
• Ho ra máu;
• Phosphatase kiềm trong máu tăng;
• Transaminase tăng;
• Mề đay.

Hiếm gặp

Edoxaban cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ nghiêm trọng như:

• Phản ứng phản vệ;
• Phù dị ứng;
• Xuất huyết dưới nhện;
• Xuất huyết màng ngoài tim;
• Xuất huyết sau phúc mạc;
• Xuất huyết nội khớp;
• Xuất huyết nội cơ (hội chứng không có khoang).

Lưu ý chung

Để sử dụng Edoxaban an toàn và đạt hiệu quả điều trị cao, cần lưu ý một số điểm quan trọng sau:

• Nguy cơ chảy máu: Theo dõi các dấu hiệu bất thường như chảy máu cam, chảy máu chân răng, bầm tím, kinh nguyệt nhiều, phân/máu trong nước tiểu, báo ngay cho bác sĩ. Tránh dùng đồng thời thuốc tăng nguy cơ chảy máu (thuốc chống đông, chống kết tập tiểu cầu, NSAIDs, SSRI/SNRI). Ngừng thuốc trước phẫu thuật/thủ thuật theo hướng dẫn và mang thẻ cảnh báo chống đông.
• Chức năng thận: Kiểm tra CrCl trước và trong khi điều trị. Điều chỉnh liều hoặc chống chỉ định nếu suy thận nặng; lưu ý hiệu quả giảm ở CrCl >95 mL/phút.
• Chức năng gan: Không dùng ở suy gan nặng, theo dõi định kỳ ở suy gan nhẹ - trung bình.
• Cân nặng: Bệnh nhân ≤60 kg có thể cần giảm liều để tránh nồng độ thuốc cao trong máu.
• Uống Edoxaban đúng liều và đúng giờ hàng ngày theo chỉ định để duy trì hiệu quả chống đông và giảm nguy cơ biến cố.
• Ngừng thuốc đột ngột có thể làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối, đột quỵ hoặc tái phát DVT/PE, chỉ ngưng khi có hướng dẫn của bác sĩ.
• Edoxaban không bị ảnh hưởng đáng kể bởi Vitamin K, vì vậy có thể duy trì chế độ ăn bình thường mà không cần hạn chế thực phẩm giàu Vitamin K.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần thận trọng khi sử dụng Edoxaban và nên áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị. Việc mang thai trong thời gian dùng thuốc có thể làm tăng nguy cơ biến chứng cho cả mẹ và thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Tính an toàn và hiệu quả của Edoxaban ở phụ nữ đang cho con bú chưa được xác nhận. Nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể bài tiết vào sữa mẹ, vì vậy Edoxaban chống chỉ định trong thời gian cho con bú. Bác sĩ sẽ cần cân nhắc giữa việc ngừng cho con bú hoặc tạm ngừng/hoãn điều trị để đảm bảo an toàn cho trẻ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Edoxaban không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều Edoxaban chủ yếu làm tăng nguy cơ chảy máu. Mức độ nghiêm trọng của chảy máu phụ thuộc vào liều dùng, chức năng thận của bệnh nhân và các yếu tố nguy cơ chảy máu đi kèm.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện tại, không có thuốc giải độc đặc hiệu được chấp thuận cho Edoxaban. Mặc dù Andexanet alfa đã được chứng minh có khả năng đảo ngược tác dụng chống đông của Edoxaban trong các nghiên cứu lâm sàng, nhưng việc sử dụng Andexanet alfa cho Edoxaban vẫn chưa được cấp phép chính thức và không được khuyến cáo trong hướng dẫn lâm sàng hiện tại. Theo hướng dẫn của Hiệp hội Gây mê và Chăm sóc Hồi sức Châu Âu (ESAIC), Andexanet alfa có thể được xem xét sử dụng ngoài chỉ định (off-label) trong các tình huống phẫu thuật khẩn cấp với nguy cơ chảy máu cao ở bệnh nhân dùng Edoxaban, nhưng cần thận trọng và chỉ sử dụng khi không có lựa chọn thay thế phù hợp.

Trong trường hợp quá liều Edoxaban, việc dùng than hoạt tính sớm có thể được cân nhắc để hạn chế hấp thu thuốc. Khuyến cáo này dựa trên kinh nghiệm xử lý quá liều các thuốc tương tự, vì hiện chưa có nghiên cứu lâm sàng cụ thể đánh giá hiệu quả của than hoạt tính đối với Edoxaban.

Quên liều và xử trí

Nếu quên một liều Edoxaban và nhớ ra trong cùng ngày, hãy uống liều đã quên ngay và tiếp tục lịch uống bình thường. Nếu nhớ ra vào ngày hôm sau, bỏ qua liều đã quên và không uống gấp đôi liều để bù, nhằm tránh tăng nguy cơ chảy máu.