Ethinylestradiol: Estrogen tổng hợp

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ethinylestradiol

Loại thuốc

Estrogen tổng hợp.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 0,02 mg, 0,05 mg, 0,5 mg ethinylestradiol.

Chỉ định chính:

Điều trị thay thế hormon ở phụ nữ mãn kinh (điều trị rối loạn vận mạch vừa và nặng, dự phòng loãng xương do mãn kinh) và ở phụ nữ giảm năng tuyến sinh dục.

Sinh đẻ kế hoạch: Dùng làm một thành phần của thuốc uống tránh thai.

Chỉ định khác:

Điều trị tạm thời carcinom tuyến tiền liệt tiến triển và không mổ được.

Estrogen được sử dụng chủ yếu làm một thành phần trong thuốc uống tránh thai và trong điều trị thay thế hormon ở phụ nữ sau mãn kinh, và ít dùng hơn trong những chỉ định khác. Estrogen tác dụng chủ yếu do điều chỉnh biểu hiện của gen. Những nội tiết tố ưa mỡ này khuếch tán thụ động qua màng tế bào và gắn vào thụ thể để chuyển đoạn vào trong nhân tế bào và gắn vào đó để điều tiết phiên mã của gen đích.

Tác dụng của các tương tác là do sản phẩm gen được tạo nên hoặc bị ức chế từ gen phụ thuộc estrogen. Đã thấy các thụ thể estrogen ở những mô phụ thuộc estrogen như ở đường sinh sản nữ, vú, tuyến yên, vùng dưới đồi, xương, gan và các mô khác. Thụ thể estrogen tương tác với những yếu tố điều tiết gen đặc hiệu là những chuỗi nucleotid được gọi là các yếu tố đáp ứng với estrogen, có trong đoạn điều tiết của gen đích.

Tương tác giữa thụ thể và estrogen làm tăng hoặc giảm phiên mã gen điều hòa bởi nội tiết tố. Ngoài các yếu tố đáp ứng với estrogen, nhiều gen đáp ứng với estrogen chứa những yếu tố làm trung gian cho tác dụng của những nhân tố điều hòa khác. Ethinylestradiol có nhiều tác dụng dược lý gồm tác dụng làm tăng estradiol huyết tương, làm giảm nồng độ FSH và LH, ức chế tiêu xương do tế bào hủy xương, làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần và lipoprotein tỷ trọng thấp, làm tăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao trong huyết thanh, bảo tồn chức năng biểu mô và có tác dụng bảo vệ tử cung.

Trước đây, estrogen liên hợp là những thuốc thường được dùng nhất đối với những rối loạn thời kỳ mãn kinh và liều dùng 625 microgam hàng ngày đã có hiệu quả trên đa số phụ nữ (mặc dù một số người bệnh cần dùng liều 1250 microgam/ngày). Estrogen liên hợp và ethinylestradiol có hiệu lực khi uống khác nhau rất nhiều: 625 microgam estrogen liên hợp thường chỉ tương đương về mặt hoạt lực với 5 - 10 microgam ethinylestradiol.

Ngược lại, phần lớn thuốc uống tránh thai kết hợp thông dụng hiện nay sử dụng mỗi ngày 20 - 35 microgam ethinylestradiol, liều estrogen dùng trong liệu pháp thay thế hormon sau mãn kinh thấp hơn nhiều so với liều dùng uống để tránh thụ thai. Vì những tác dụng không mong muốn của estrogen phụ thuộc vào liều, tỷ lệ xảy ra và mức độ nghiêm trọng của những tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc uống tránh thai lớn hơn so với khi áp dụng liệu pháp thay thế hormon.

Phải luôn cân nhắc giữa lợi ích của điều trị và nguy cơ tác dụng không mong muốn của estrogen đối với mỗi người bệnh.

Hấp thu

Ethinylestradiol được hấp thu nhanh và nhiều ở ống tiêu hóa, ít bị chuyển hóa bước đầu tại gan so với estradiol. Khả dụng sinh học (uống): 51 ± 9%. 

Phân bố

Thuốc gắn nhiều vào albumin (khác với các estrogen khác). Gắn với albumin huyết tương: 95 - 98%. Thể tích phân bố: 3,5 ± 1,0 lít/kg

Chuyển hóa và thải trừ

Bài tiết qua nước tiểu: 1 - 5%. Nửa đời thải trừ: 10 ± 6 giờ. Thuốc được chuyển hóa ở gan qua quá trình hydroxyl hóa và liên hợp. Các chất chuyển hóa được bài tiết theo nước tiểu và phân. Ethinylestradiol được thanh thải chậm và nửa đời thải trừ đã được một số công trình thông báo là 13 - 27 giờ.

Paracetamol được thanh thải ra ngoài cơ thể nhanh hơn ở phụ nữ uống thuốc tránh thụ thai và tác dụng giảm đau có thể giảm.

Paracetamol còn làm tăng hấp thu ethinylestradiol từ ruột khoảng 20%.

Ethinylestradiol có thể làm tăng nhiễm sắc tố ở mặt do minocycline gây nên.

Ethinylestradiol có thể làm tăng tác dụng và độc tính của zidovudin.

Estrogen đôi khi có thể làm giảm một cách bất thường tác dụng của imipramin, nhưng đồng thời lại tăng độc tính của imipramin.

Rifampin làm giảm hoạt tính gây động dục của estrogen khi dùng đồng thời, do gây cảm ứng enzym tiểu thể gan, dẫn đến tăng chuyển hóa estrogen.

Ethinylestradiol có thể làm tăng tác dụng chống viêm của hydrocortison, do làm giảm chuyển hóa corticosteroid ở gan và/hoặc làm thay đổi sự gắn corticosteroid vào protein huyết thanh. Cần chú ý giảm liều corticosteroid nếu cần thiết.

Estrogen có thể làm giảm tác dụng của thuốc uống chống đông máu.

Không dùng ethinylestradiol cho những người bệnh mang thai hoặc nghi mang thai vì gây nguy hại nghiêm trọng đối với thai.

Có hoặc nghi có u phụ thuộc estrogen; có hoặc nghi có carcinoma vú, chảy máu âm đạo bất thường chưa rõ nguyên nhân, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối hoặc rối loạn huyết khối nghẽn mạch kết hợp với việc sử dụng estrogen trước đây.

Người lớn

Ethinylestradiol được dùng uống. Liều lượng ethinylestradiol được xác định cho từng người tùy theo bệnh trạng, dung nạp và đáp ứng của người bệnh. Để giảm thiểu nguy cơ về tác dụng phụ, nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả.

Điều trị rối loạn vận mạch từ vừa đến nặng do mãn kinh:

Liều ethinylestradiol thường dùng là 0,02 - 0,05 mg/ngày, cho theo chu kỳ, tuy vậy, một số người bệnh đáp ứng tốt với liều thấp 0,02 mg cứ hai ngày một lần. Trong thời kỳ đầu mãn kinh ở phụ nữ còn kinh nguyệt liều hiệu quả là 0,05 mg 1 lần/ngày, trong 21 ngày liên tục, tiếp theo 7 ngày không dùng thuốc. Trong thời kỳ cuối mãn kinh, chế độ trị liệu cũng giống như trong thời kỳ đầu mãn kinh, dùng liều ethinylestradiol 0,02 mg mỗi ngày trong một số ít chu kỳ đầu, sau đó có thể tăng liều tới 0,05 mg mỗi ngày trong những chu kỳ tiếp sau.

Ở người bệnh có những triệu chứng nặng hơn (ví dụ, sau phẫu thuật cắt hai buồng trứng), có thể dùng liều ban đầu 0,05 mg, 3 lần mỗi ngày, sau khi có cải thiện về lâm sàng (thường trong vòng vài tuần), có thể giảm liều xuống 0,05 mg mỗi ngày. Sau đó hiệu chỉnh liều tùy theo khả năng dung nạp và đáp ứng điều trị của người bệnh, dùng liều duy trì có hiệu quả thấp nhất có thể được.

Điều trị thay thế trong thiểu năng tuyến sinh dục nữ:

Liều ethinylestradiol thường dùng là 0,05 mg, 3 lần/ngày, trong 2 tuần đầu của một chu kỳ kinh nguyệt lý thuyết, tiếp sau đó dùng progesteron trong nửa cuối của chu kỳ này. Tiếp tục các chu kỳ này trong 3 - 6 tháng, tiếp theo sau là 2 tháng không uống thuốc để xác định xem người phụ nữ có thể duy trì chu kỳ kinh nguyệt khi không dùng hormon. Nếu người phụ nữ không có kinh trong thời gian 2 tháng không dùng thuốc, có thể điều trị thêm một số đợt với ethinylestradiol - progesteron.

Điều trị tạm thời carcinom tuyến tiền liệt nặng tiến triển không thể phẫu thuật:

Liều ethinylestradiol thường dùng là 0,15 - 2 mg/ngày. Có thể đánh giá hiệu quả của liệu pháp estrogen theo sự cải thiện về triệu chứng của người bệnh và xét nghiệm theo dõi nồng độ phosphatase acid trong huyết thanh. Nói chung, nếu liệu pháp ethinylestradiol có hiệu quả, thường thấy rõ trong vòng 3 tháng, sau khi bắt đầu điều trị. Nếu thấy có đáp ứng tốt, tiếp tục dùng ethinylestradiol cho đến khi có cải thiện đáng kể của bệnh.

Thường gặp 

Buồn nôn, chán ăn, co cứng cơ bụng, trướng bụng.

To vú đàn ông, tăng cân nhanh, phù.

Đau vú hoặc ấn vào đau, to vú.

Ít gặp 

Tiêu chảy, nôn, viêm lợi.

Chảy máu trong khi dùng thuốc, cường kinh, vô kinh, đau bụng kinh (thống kinh).

Tăng huyết áp, tạo cục huyết khối, huyết khối tắc mạch.

Tăng calci huyết.

Chóng mặt, thay đổi tình dục, múa giật, nhức đầu, nhức nửa đầu.

Kích ứng da, rám da, sẫm da.

Không dung nạp kính áp giác mạc.

U vú.

Hiếm gặp

Viêm tĩnh mạch huyết khối, nghẽn mạch phổi, nhồi máu cơ tim, đột qụy.

Vàng da ứ mật.

Lưu ý chung

Phải thăm khám và hỏi kỹ bệnh sử người bệnh trước khi kê đơn ethinylestradiol và chú ý đặc biệt đến huyết áp, vú, các cơ quan ở bụng và tiểu khung. Như thường lệ, thuốc uống tránh thai không được kê đơn quá 1 năm mà không thăm khám lại người bệnh.

Phải theo dõi cẩn thận bệnh nhân có rối loạn chức năng tim hoặc thận, động kinh, đau nửa đầu, hen hoặc u xơ tử cung trong khi dùng thuốc vì các bệnh này có thể nặng lên.

Nguy cơ bệnh huyết khối nghẽn mạch do dùng ethinylestradiol tăng theo tuôi và hút thuốc lá. Do đó, nữ trên 35 tuổi khi dùng thuốc phải được khuyên bỏ hút thuốc lá.

Phải định lượng nồng độ glucose, triglycerid trong máu, lúc đầu và định kỳ, đối với người bệnh có khuynh hướng bị đái tháo đường hoặc tăng triglycerid huyết.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Estrogen có thể gây quái thai nghiêm trọng khi dùng cho người mang thai. Tăng nguy cơ dị dạng bẩm sinh đã được thông báo gồm khuyết tật về tim mạch và các chi, sau khi dùng hormon sinh dục. Không dùng ethinylestradiol cho người mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Estrogen phân bố vào sữa mẹ. Vì estrogen có thể gây ADR nghiêm trọng ở trẻ nhỏ bú mẹ, phải cân nhắc xem nên ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với mẹ. Khi mẹ cho con bú dùng estrogen, lượng và chất của sữa giảm đi.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Thuốc không có tác dụng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều Ethinylestradiol và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều estrogen cấp tính có thể gây buồn nôn, và khi ngừng dùng thuốc có thể gây chảy máu ở phụ nữ. 

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị triệu chứng và hỗ trợ

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. 

Không dùng gấp đôi liều đã quy định.