Midazolam: Thuốc an thần nhóm benzodiazepin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Midazolam

Loại thuốc

Thuốc an thần nhóm benzodiazepin.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 15 mg.
• Thuốc tiêm: Ống 5 mg/1 ml; 5 mg/5 ml; 50 mg/10 ml.
• Dung dịch dùng tại niêm mạc miệng: 10 mg/2 ml; 2.5 mg/0.5 ml; 5 mg/1 ml; 7.5 mg/1.5 ml.
• Thuốc dùng dưới dạng midazolam hydroclorid. Hàm lượng và liều lượng tính theo midazolam.

Midazolam được chỉ định trong các trường hợp:

• An thần còn ý thức trước và trong khi làm thủ thuật để chẩn đoán hoặc điều trị kèm gây tê hoặc không.
• Gây mê: Tiền mê trong gây mê theo đường thở hoặc để gây ngủ trong gây mê phối hợp.
• Để duy trì mê.
• An thần trong đơn vị chăm sóc tăng cường.
• Động kinh.
• Động kinh lặp đi lặp lại cấp tính hoặc động kinh cục bộ.
• Kích động.

Midazolam là một benzodiazepin tác dụng ngắn. Midazolam gắn vào các thụ thể GABA (gamma-aminobutyric acid) và thụ thể benzodiazepin trong hệ thần kinh trung ương, làm tăng cường tác dụng của GABA (chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính của não). Midazolam được dùng như một thuốc gây ngủ ngắn, dùng trong tiền mê và để giảm đau trong một số trường hợp can thiệp gây khó chịu nhưng cần người bệnh thức tỉnh và tiếp xúc được (nội soi ruột non, soi phế quản...). Do thuốc ít độc nên có nhiều ứng dụng điều trị.

Thuốc còn được dùng để điều trị mất ngủ nặng. Midazolam hydroclorid được dùng theo đường tiêm hoặc đặt vào trực tràng còn midazolam maleat dùng để uống. Tác dụng của thuốc khi tiêm tĩnh mạch phụ thuộc vào liều dùng, từ an thần nhẹ đến mê hoàn toàn. Nếu dùng thuốc thường xuyên có thể dẫn đến phụ thuộc vào thuốc và xuất hiện hội chứng cai thuốc.

Midazolam là thuốc có tác dụng an thần và gây ngủ nhanh, mạnh và ngắn do thuốc bị chuyển hóa nhanh và mất hoạt tính. Thuốc cũng còn có tác dụng chống co giật, chống lo âu và làm giãn cơ. Sau khi dùng midazolam có thể bị quên trong một thời gian ngắn: Người bệnh không nhớ lại các sự kiện xảy ra trong lúc thuốc có tác dụng mạnh nhất.

Hấp thu

Sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Sinh khả dụng trên 90%. Hiệu quả tác dụng xuất hiện sau 5 - 15 phút tiêm và kéo dài trong khoảng 2 giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống là 45 phút. Midazolam hấp thu rất nhanh ở dạng đường uống, sinh khả dụng khoảng 40 - 50%; hiệu quả tác dụng sau 10 - 20 phút và nồng độ đỉnh xuất hiện sau 1 - 2 giờ.

Midazolam cũng hấp thu nhanh khi đặt trực tràng, sinh khả dụng khoảng 50% và nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 30 phút. Khi dùng theo đường tĩnh mạch với liều thích hợp có tác dụng an thần, giải lo âu thì thời gian tác dụng rất nhanh khoảng 1 - 5 phút và kéo dài khoảng 2 giờ.

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, midazolam phân bố nhanh và rộng khắp các mô cơ thể. Ở pH sinh lý, midazolam tan được trong mỡ nên có thể phân bố vào nhau thai, nước ối và sữa mẹ. 95% thuốc gắn vào protein huyết tương. Thể tích phân bố tính ở người khỏe mạnh là 0,8 - 2,5 lít/kg. Thể tích phân bố cao tăng 1,5 - 2 lần ở người lớn bị suy thận mạn và gấp 2 - 3 lần ở người bị suy tim sung huyết. Ở trẻ em từ 6 tháng tuổi đến 16 tuổi, thể tích phân bố dao động từ 1,24 - 2,02 lít/kg.

Chuyển hóa

Midazolam được chuyển hóa ở gan qua hệ cytochrom P450, isoenzym 3A4 thành 1-hydroxymidazolam (a-hydroxymidazolam) vẫn còn hoạt tính dược lý; chất này bị khử hoạt do liên hợp glucuronic và 60 - 70% liều đào thải qua thận.

Thải trừ

Nồng độ midazolam trong huyết tương giảm theo 2 pha sau khi tiêm tĩnh mạch. Ở người khỏe mạnh, nửa đời giai đoạn đầu (t1/2α): 6 - 20 phút và nửa đời cuối (t1/2β): 1 - 4 giờ. Midazolam được đào thải hoàn toàn qua thận dưới các dạng chất chuyển hóa, khoảng dưới 1% đào thải trong nước tiểu dưới dạng còn nguyên vẹn. Độ thanh thải huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch là 2,5 - 12,8 ml/phút/kg.

Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 1,5 đến 2,5 giờ và có thể bị kéo dài trên trẻ sơ sinh, người béo phì, người già, người suy giảm chức năng gan và suy tim. Ở trẻ từ 6 tháng tuổi đến 16 tuổi, nửa đời thải trừ sau khi uống 2,2 - 6,8 giờ; sau khi tiêm tĩnh mạch 2,9 - 4,5 giờ. Trẻ sơ sinh ốm nặng, nửa đời thải trừ cuối kéo dài nhiều 6,5 - 12 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Thuốc ức chế CYP3A4 (như thuốc kháng nấm azol, thuốc ức chế HIV protease, một số thuốc chẹn kênh calci, một số kháng sinh macrolid) có thể làm tăng nồng độ midazolam trong huyết tương, dẫn đến tăng tác dụng và kéo dài tác dụng an thần. 

Thuốc cảm ứng CYP3A4 (như rifampicin, carbamazepin, phenytoin) có thể làm giảm nồng độ midazolam trong huyết tương sau một vài ngày phối hợp do quá trình cảm ứng isoenzym CYP3A4 thường chậm.

Thuốc ức chế TKTW (chủ vận opiat, các thuốc giảm đau, barbiturat, các thuốc an thần, thuốc gây mê hoặc rượu): Midazolam làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương, có thể gây ức chế hô hấp.

Nước bưởi ép: Midazolam uống cùng với nước bưởi ép làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên không ảnh hưởng đến thuốc midazolam dạng tiêm tĩnh mạch. Nhà sản xuất cần khuyến cáo uống midazolam không được dùng nước bưởi ép.

Midazolam có thể làm giảm nhẹ lidocain.

Fentanyl: Có thể gây hạ huyết áp nặng, đặc biệt ở trẻ sơ sinh. Cần người có kinh nghiệm theo dõi người bệnh, do midazolam thường hay được dùng kết hợp với fentanyl hoặc opioid liều thấp.

Diltiazem hoặc verapamil: Có thể làm tăng diện tích dưới đường cong của midazolam (275%) và kéo dài nửa đời thải trừ midazolam từ 5 đến 7 giờ. Phối hợp midazolam uống với nitrendipin hoặc nifedipin không làm thay đổi dược động học của thuốc.

Tương kỵ thuốc

Không pha loãng Midazolam với dextran glucose 6%.

Không được trộn Midazolam với các dung dịch kiềm. Midazolam kết tủa với natri bicacbonat.

Không được trộn Midazolam với các sản phẩm thuốc khác ngoại trừ: dung dịch natri clorid 0,9%; dung dịch dextrose 5%/10%; Ringer; Levulose 5%; Hartman.

Tính ổn định hóa học và vật lý khi sử dụng của các dung dịch pha loãng đã được chứng minh trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng và trong 3 ngày ở 5°C.

Dung dịch tiêm cần được kiểm tra bằng mắt trước khi dùng. Chỉ sử dụng các dung dịch không có các thành phần nhìn thấy được.

Benzodiazepin chống chỉ định trong các trường hợp:

• Quá mẫn với benzodiazepin.
• Sốc, hoặc hôn mê hoặc nhiễm độc rượu cấp, kèm theo các dấu hiệu nặng đe dọa tính mạng.
• Glôcôm cấp góc đóng.
• Suy hô hấp nặng.
• Chống chỉ định tiêm vào trong khoang màng não - tủy hoặc tiêm ngoài màng cứng (trong ống sống).

Liều lượng Midazolam

Liều midazolam hydroclorid tính theo midazolam.

Người lớn

An thần vẫn thức tỉnh:

• Người lớn < 60 tuổi: Tiêm tĩnh mạch chậm 2 - 2,5 mg trong 30 giây. Nếu chưa đạt kết quả mong muốn thì cứ sau 2 phút lại tiêm thêm 0,5 - 1 mg; liều thường dùng từ 2,5 đến 7,5 mg (70 microgam/kg).
• Người lớn ≥ 60 tuổi hoặc thể trạng chung kém hoặc có bệnh mạn tính: tiêm tĩnh mạch ban đầu 0,5 - 1 mg; tổng liều < 3,5 mg.

Tiền mê:

• Người lớn < 60 tuổi: Tiêm tĩnh mạch 1 - 2 mg, nhắc lại nếu cần; tiêm bắp 0,07 - 0,1 mg/kg 30 - 60 phút trước mổ; liều thường dùng là 5 mg.
• Người lớn ≥ 60 tuổi hoặc thể trạng chung kém hoặc có bệnh mạn tính: Tiêm tĩnh mạch 0,5 mg, điều chỉnh liều chậm nếu cần; tiêm bắp 0,025 - 0,05 mg/kg 30 - 60 phút trước khi mổ; liều thường dùng là 2,5 mg.

Khởi mê:

• Tiêm tĩnh mạch chậm 0,2 - 0,3 mg/kg (người lớn ≥ 60 tuổi: 0,1 - 0,2 mg/kg).

Midazolam kết hợp với các thuốc gây mê hoặc giảm đau khác:

• Người lớn < 60 tuổi: Tiêm tĩnh mạch liều ngắt quãng từ 0,03 - 0,1 mg/kg hoặc truyền liên tục từ 0,03 - 0,1 mg/kg/giờ.
• Người lớn ≥ 60 tuổi hoặc thể trạng chung kém hoặc có bệnh mạn tính: Tiêm tĩnh mạch liều thấp hơn liều khuyến cáo cho người lớn < 60 tuổi.

An thần cho người bệnh đang được chăm sóc tăng cường:

Truyền tĩnh mạch 0,03 - 0,3 mg/kg trong 5 phút; sau đó truyền tiếp 0,03 - 0,2 mg/kg/giờ. Giảm liều (hoặc bỏ qua, không dùng liều ban đầu) trong trường hợp người bệnh bị giảm thể tích tuần hoàn, bị co mạch hoặc bị giảm thân nhiệt. Nếu có dùng thuốc dạng opioid để giảm đau thì nên dùng midazolam với liều thấp. Tránh ngừng thuốc đột ngột sau khi đã dùng thuốc dài ngày (vẫn chưa xác định được độ an toàn sau 14 ngày).

Trẻ em

An thần vẫn thức tỉnh:

Đường tiêm tĩnh mạch

• Trẻ từ 6 tháng tuổi đến 5 tuổi: liều ban đầu: 0,05 - 0,1 mg/kg, tổng liều < 6 mg; 

• Trẻ từ 6 - 12 tuổi: liều ban đầu: 0,025 - 0,05 mg/kg, tổng liều < 10 mg. 

Đường đặt trực tràng: trẻ > 6 tháng tuổi: 0,3 - 0,5 mg/kg. 

Đường tiêm bắp, trẻ từ 1 - 15 tuổi: 0,05 - 0,15 mg/kg.

Tiền mê:

• Đặt trực tràng: trẻ > 6 tháng tuổi: 0,3 - 0,5 mg/kg; 
• Tiêm bắp, trẻ từ 1 - 15 tuổi: 0,08 - 0,2 mg/kg.

Khởi mê:

• Trẻ > 7 tuổi: 0,15 mg/kg.
• Ở trẻ em nên phối hợp với tiêm bắp ketamin. Tác dụng xuất hiện sau 2 - 3 phút.

An thần cho người bệnh đang được chăm sóc tăng cường:

Truyền tĩnh mạch trẻ sơ sinh < 32 tuần tuổi thai: 0,03 mg/kg/giờ; trẻ sơ sinh > 32 tuần tuổi thai đến 6 tháng tuổi: 0,06 mg/ kg/giờ; trẻ em > 6 tháng tuổi: liều tấn công 0,05 - 0,2 mg/kg, liều duy trì 0,06 - 0,12 mg/kg/giờ.

Đối tượng khác

Người suy gan: Độ thanh thải trong huyết tương có thể giảm ở một số người bệnh gan mãn tính.

Người suy thận: Thận trọng khi sử dụng vì dược động học của thuốc có thể bị thay đổi. Việc gây mê có thể xảy ra nhanh hơn và quá trình hồi phục có thể kéo dài.

Cách dùng

Thuốc có thể uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, truyền tĩnh mạch, vào mũi và đặt trực tràng, dùng tại chỗ niêm mạc miệng (oromucosal). Dung dịch midazolam uống chỉ dùng ở bệnh viện/phòng khám. Không dùng để điều trị lâu dài ở nhà.

Thường gặp 

Hạ huyết áp động mạch, viêm tắc tĩnh mạch, đau, buồn nôn và nôn sau phẫu thuật, nấc, ngừng thở.

Ít gặp 

Chóng mặt, mạch nhanh, lú lẫn.

Hiếm gặp

Ức chế hô hấp, quá mẫn (phản vệ và nổi mẩn da (mày đay)), động kinh cơn lớn, run cơ, hưng cảm, tăng hoạt động, hung hãn.

Lưu ý chung

• Chỉ nên dùng midazolam trong bệnh viện/phòng khám có trang bị đầy đủ phương tiện hồi sức cấp cứu (hô hấp) và phải có sẵn flumazenil.
• Thận trọng khi dùng cho người cao tuổi (> 70 tuổi), người bị tổn thương thực thể ở não hoặc bị suy tim và suy hô hấp, người bị bệnh nhược cơ, người bệnh bị tổn thương thần kinh cấp (thường gặp nguy cơ làm tăng áp lực nội sọ).
• Người bệnh chỉ ra khỏi viện/phòng khám sau khi được tiêm midazolam ít nhất là 3 giờ và phải có người đi kèm để theo dõi. Nếu dùng midazolam cùng với các thuốc giảm đau mạnh thì phải dùng thuốc giảm đau trước.
• Người bệnh không được dùng đồ uống có rượu ít nhất 12 giờ sau khi tiêm midazolam.
• Dùng thường xuyên midazolam có thể gây phụ thuộc thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Midazolam và chất chuyển hóa qua được nhau thai và có thể gây độc cho thai nhi khi dùng cho người mang thai (tăng nguy cơ dị dạng bẩm sinh). Chỉ dùng midazolam cho người mẹ mang thai khi bệnh nặng mà các thuốc an toàn hơn không thể dùng được hoặc không có hiệu quả. Không khuyến cáo dùng midazolam trước khi làm các thủ thuật sản khoa (mổ lấy thai) hoặc khi chuyển dạ vì chưa xác định được độ an toàn của midazolam trong các thủ thuật này.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Midazolam được bài tiết theo sữa mẹ nhưng chỉ vài giờ sau khi dùng thuốc thì nồng độ midazolam và chất chuyển hóa có trong sữa rất thấp (không định lượng được). Nhà sản xuất không khuyến cáo dùng thuốc này với các bà mẹ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Midazolam có ảnh hưởng lớn đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.
• An thần, chứng hay quên, suy giảm khả năng chú ý và suy giảm chức năng cơ bắp có thể ảnh hưởng xấu đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Sau khi dùng midazolam, người bệnh nên được cảnh báo không lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi hồi phục hoàn toàn (ít nhất 12 giờ sau khi được tiêm midazolam).

Quá liều Midazolam và xử trí

Quá liều và độc tính

Buồn ngủ, mất điều hòa, rối loạn nhịp tim và rung giật nhãn cầu. Quá liều midazolam hiếm khi đe dọa đến tính mạng nếu dùng thuốc một mình, nhưng có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim, ngưng thở, hạ huyết áp, suy hô hấp và trong một số trường hợp hiếm là hôn mê. Hôn mê (nếu xảy ra) thường kéo dài vài giờ nhưng có thể kéo dài hơn và theo chu kỳ, đặc biệt ở người bệnh cao tuổi. Tác dụng ức chế hô hấp của benzodiazepine nghiêm trọng hơn ở những người bệnh mắc bệnh hô hấp.

Cách xử lý khi quá liều

Theo dõi các dấu hiệu sinh tồn của người bệnh và thực hiện các biện pháp hỗ trợ theo tình trạng lâm sàng. Đặc biệt, phải điều trị triệu chứng do ảnh hưởng đến hô hấp ở tim hoặc ảnh hưởng của hệ thần kinh trung ương.

Nếu dùng đường uống, nên ngăn sự hấp thu bằng phương pháp thích hợp, ví dụ điều trị trong vòng 1-2 giờ bằng than hoạt. Nếu sử dụng than hoạt tính bắt buộc phải bảo vệ đường thở đối với người bệnh buồn ngủ. Trường hợp nuốt phải hỗn hợp, có thể xem xét rửa dạ dày, tuy nhiên đây không phải là biện pháp thường quy.

Nếu suy nhược thần kinh trung ương nghiêm trọng, sử dụng chất đối kháng flumazenil và phải giám sát chặt chẽ. Flumazenil có thời gian bán hủy ngắn (khoảng 1 giờ), do đó cần theo dõi người bệnh dùng flumazenil đến khi tác dụng của nó hết. Flumazenil phải được sử dụng hết sức thận trọng khi có các thuốc làm giảm ngưỡng co giật (ví dụ như thuốc chống trầm cảm ba vòng). Tham khảo thông tin kê đơn của flumazenil để biết thêm thông tin về việc sử dụng đúng loại thuốc này.

Quên liều và xử trí

Do midazolam được dùng trong bệnh viện/phòng khám nên không có khả năng quên liều.