Mivacurium - Thuốc chẹn thần kinh, giãn cơ và hỗ trợ gây mê

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Mivacurium.

Loại thuốc

Thuốc chẹn thần kinh cơ/ thuốc giãn cơ.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc tiêm 2mg/mL.

Hỗ trợ cho gây mê toàn thân để làm giãn cơ xương và tạo điều kiện cho việc đặt nội khí quản và thở máy ở người lớn, trẻ em và trẻ sơ sinh từ 2 tháng trở lên.

Nhóm dược lý: Thuốc giãn cơ tác dụng ngoại vi, các hợp chất amoni bậc bốn khác.

Mivacurium là thuốc giãn cơ xương tác dụng ngắn, không khử cực, được thủy phân bởi men cholinesterase trong huyết tương. Mivacurium liên kết cạnh tranh với các thụ thể cholinergic trên đĩa cuối dây thần kinh và sợi cơ để ngăn chặn hoạt động của acetylcholine, dẫn đến sự phong tỏa dẫn truyền thần kinh cơ. Điều này nhanh chóng được đảo ngược khi sử dụng các chất ức chế cholinesterase, neostigmine và edrophonium.

Hấp thu

Mivacurium là một hỗn hợp của các đồng phân không chuyển hóa lẫn nhau trong cơ thể. Các đồng phân cis-trans và trans-trans (92% đến 96% hỗn hợp) là đẳng thế. Nồng độ ở trạng thái ổn định của các đồng phân cis-trans và trans-trans tăng gấp đôi sau khi tốc độ truyền được tăng lên từ 5 đến 10 mcg / kg / phút, cho thấy dược động học của chúng tương ứng với liều lượng.

Phân bố

Thể tích phân bố của đồng phân cis-trans và trans-trans ở bệnh nhân phẫu thuật khỏe mạnh là tương đối nhỏ, phản ánh sự phân bố hạn chế trong mô. Sự liên kết với protein của mivacurium chưa được xác định do nó bị thủy phân nhanh chóng bởi cholinesterase huyết tương.

Chuyển hóa

Thủy phân bằng enzyme cholinesterase trong huyết tương là cơ chế chính để bất hoạt mivacurium và tạo ra rượu bậc bốn và chất chuyển hóa monoester bậc bốn.

Thải trừ

Giá trị độ thanh thải (CL) của hai đồng phân cis-trans và trans-trans rất cao và phụ thuộc vào hoạt tính cholinesterase huyết tương. Sự kết hợp giữa CL cao và thể tích phân bố thấp dẫn đến giá trị T½ ngắn, khoảng 2 phút cho hai đồng phân này. T½ ngắn và CL cao của các đồng phân này phù hợp với thời gian tác dụng ngắn của mivacurium.

Các chất chuyển hóa thải trừ chủ yếu qua nước tiểu và mật.

Tương tác Mivacurium với các thuốc khác

Cường độ và / hoặc thời gian của thuốc chẹn thần kinh cơ không khử cực có thể tăng lên và nhu cầu truyền dịch có thể giảm do tương tác với:

• Thuốc kháng sinh, bao gồm aminoglycoside, polymyxin, spectinomycin, tetracyclines, lincomycin và clindamycin.
• Thuốc chống loạn nhịp tim: Propranolol, thuốc chẹn kênh canxi, lidocaine procainamide và quinidine.
• Thuốc lợi tiểu: Furosemide, mannitol, acetazolamide, có thể gồm thiazide.
• Muối magiê.
• Ketamine.
• Muối liti.
• Thuốc ngăn chặn hạch: Trimetaphan, hexamethonium.

Thuốc có thể làm giảm hoạt động cholinesterase huyết tương và kéo dài tác dụng ức chế thần kinh cơ của mivacurium, gồm thuốc chống phân bào, chất ức chế monoamine oxidase, iốt ecothiophate, pancuronium, organophosphates, kháng cholinesterase, một số hormone, bambuterol và chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc.

Hiếm khi, một số loại thuốc có thể làm trầm trọng thêm hoặc bộc lộ bệnh nhược cơ tiềm ẩn hoặc gây ra hội chứng nhược cơ, bao gồm các loại kháng sinh khác nhau, thuốc chẹn beta (propranolol, oxprenolol), thuốc chống loạn nhịp tim (procainamide, quinidine), thuốc chống đau bụng (chloroquine, D-pencillamine), trimetaphan, chlorpromazine, steroid, phenytoin và lithium.

Không nên sử dụng thuốc giãn cơ khử cực như suxamethonium clorid để kéo dài tác dụng ức chế thần kinh cơ của các chất không khử cực, vì điều này có thể dẫn đến sự tắc nghẽn kéo dài và khó có thể đảo ngược với các thuốc kháng cholinesterase.

Không dùng Mivacurium cho những bệnh nhân được biết là có dị ứng với thuốc.

Chống chỉ định ở những bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ là đồng hợp tử với gen cholinesterase huyết tương không điển hình.

Người lớn

Dùng Mivacurium đường tiêm ở người lớn:

Liều trung bình để ức chế 95% phản ứng co giật của cơ khép ngón tay cái đối với các kích thích thần kinh ulnar (ED50) là 0,07 mg/kg ở người lớn cho dùng thuốc mê.

Khoảng liều tiêm bolus cho người lớn khỏe mạnh là 0,07 – 0,25 mg/kg. Thời gian ức chế thần kinh cơ phụ thuộc liều: 0,07; 0,15; 0,20; 0,25 mg/kg tương ứng cho hiệu quả lâm sàng trong khoảng thời gian lần lượt là 13, 16, 20 và 23 phút.

Có thể dùng liều đến 0,15 mg/kg trong vòng 5 đến 15 giây. Liều cao hơn nên được tiêm trong 30 giây để giảm thiểu ảnh hưởng đến tim mạch.

Liều khuyến cáo cho đặt nội khí quản:

• Liều IA 0,20 mg/kg trong 30 giây, tạo điều kiện để đặt nội khí quản trong vòng 2 đến 2,5 phút.
• Liều IIA 0,25 mg/kg, chia làm 2 lần: 0,15 mg/kg, sau đó 30 giây dùng liều 0,1 mg/kg; tạo điều kiện đặt nội khí quản trong vòng 1,5 đến 2 phút sau khi hoàn thành liều đầu tiên.

Mỗi liều duy trì 0,1 mg/kg sử dụng trong gây mê làm kéo dài thêm 15 phút tác dụng. Các liều bổ sung tiếp nối nhau không làm tăng tích lũy tác dụng ức chế thần kinh cơ.

Tác dụng ức chế thần kinh cơ của mivacurium được tăng cường bởi isoflurane hoặc enflurane gây mê. Nếu đã gây mê ổn định bằng isoflurane hoặc enflurane, liều mivacurium ban đầu khuyến cáo nên giảm 25%.

Quá trình phục hồi tự phát diễn ra trong khoảng 15 phút và không phụ thuộc liều mivacurium sử dụng. Các thuốc kháng cholineaterase với liều tiêu chuẩn có thể đảo ngược tác dụng ức chế thần kinh cơ của mivacurium, làm rút ngắn thời gian phục hồi xuống còn 5 – 6 phút, tuy nhiên quá trình phục hồi tự phát diễn ra nhanh chóng nên không thường xuyên cần dùng đến thuốc kháng cholineaterase.

Dùng đường tiêm truyền ở người lớn:

Có thể truyền liên tục mivacurium để duy trì tác dụng phong bế thần kinh cơ. Khi đã có bằng chứng về việc bệnh nhân có khả năng phục hồi tự phát từ liều mivacurium ban đầu, khuyến cáo tốc độ truyền từ 8 đến 10 μg/kg/phút (0,5 đến 0,6 mg/kg/giờ).

Tốc độ truyền ban đầu nên được điều chỉnh tùy theo đáp ứng của bệnh nhân, cần duy trì trong ít nhất 3 phút trước khi thay đổi tốc độ. Trung bình, tốc độ truyền từ 6 đến 7 μg/kg/phút sẽ duy trì ức chế thần kinh cơ trong phạm vi 89% đến 99% trong thời gian kéo dài khi gây mê bằng chất gây mê. Khi gây mê bằng isoflurane hoặc enflurane ở trạng thái ổn định, nên xem xét giảm 40% tốc độ truyền mivacurium, với halothane có thể cần giảm tốc độ truyền nhỏ hơn, 1 nghiên cứu cho thấy cần giảm 50% liều khi gây mê với sevoflurane.

Sự phục hồi tự phát không phụ thuộc vào tốc độ tiêm truyền mivacurium.

Truyền liên tục mivacurium không liên quan đến sự phát sinh các phản ứng phản vệ nhanh hoặc tích lũy ức chế thần kinh cơ.

Có thể dùng mivacurium 2mg/mL không pha loãng để tiêm truyền.

Mivacurium tương thích với các loại dịch truyền sau: Natri clorid 0,9%; glucose 0,5%; natri clorid 0,18% và glucose 4%; lactated Ringer.

Trẻ em

Liều dùng cho trẻ sơ sinh và trẻ em từ 2 tháng đến 12 tuổi:

Mivacurium khởi phát nhanh, thời gian tác dụng ngắn hơn và khả năng phục hồi tự phát nhanh hơn ở trẻ sơ sinh và trẻ em so với người lớn.

ED95 ở trẻ sơ sinh từ 2 đến 6 tháng là 0,07 mg/kg; ở trẻ sơ sinh và trẻ em từ 7 tháng đến 12 tuổi khoảng 0,1 mg/kg.

Liều khởi đầu khuyến cáo dựa trên dữ liệu sau:

Trẻ sơ sinh và trẻ em thường yêu cầu liều duy trì thường xuyên hơn và tốc độ truyền cao hơn người lớn, liều duy trì khuyến cáo dựa trên dữ liệu sau:

Tác dụng ức chế thần kinh cơ của mivacurium được tăng cường bởi các tác nhân hít, một nghiên cứu cho thấy cần giảm 70% tốc độ truyền mivacurium khi dùng cùng sevoflurane ở trẻ em từ 2 đến 12 tuổi.

Khi quá trình phục hồi tự phát diễn ra trong vòng 10 phút.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Thời gian khởi phát, thời gian tác dụng và tốc độ phục hồi có thể kéo dài hơn so với bệnh nhân trẻ từ 20 đến 30%. Cũng có thể cần giảm tốc độ truyền hoặc dùng liều bolus duy trì nhỏ hơn hoặc khoảng cách giữa các liều xa hơn.

Bệnh nhân mắc bệnh tim mạch: Nên dùng liều ban đầu trong vòng 60 giây.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, liều 0,15 mg/kg tạo ra hiệu quả lâm sàng kéo dài hơn 1,5 lần so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Liều lượng nên được điều chỉnh tùy theo đáp ứng lâm sàng.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Ở bệnh nhân suy gan giai đoạn cuối, liều 0,15 mg/kg tạo ra hiệu quả lâm sàng kéo dài hơn 3 lần so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Liều lượng nên được điều chỉnh tùy theo đáp ứng lâm sàng.

Bệnh nhân béo phì: Liều mivacurium ban đầu phải dựa trên trọng lượng cơ thể lý tưởng, không dựa trên trọng lượng thực tế.

Thường gặp

Đỏ bừng.

Ít gặp

Ban đỏ, mày đay, nhịp tim nhanh thoáng qua, co thắt phế quản.

Hiếm gặp

Phản ứng phản vệ.

Lưu ý chung

Mivacurium làm tê liệt các cơ hô hấp cũng như các cơ xương khác nhưng không ảnh hưởng đến ý thức. Mivacurium chỉ nên được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ gây mê có kinh nghiệm với đầy đủ phương tiện để đặt nội khí quản và thông khí nhân tạo.

Phong tỏa thần kinh cơ kéo dài và tăng cường sau khi dùng mivacurium có thể xảy ra thứ phát do giảm hoạt tính cholinesterase huyết tương ở các trạng thái hoặc tình trạng bệnh lý sau:

• Sự thay đổi sinh lý trong thai kỳ và thời kỳ hậu sản.
• Các bất thường được xác định về mặt di truyền của cholinesterase huyết tương.
• Bệnh uốn ván toàn thân nặng, bệnh lao và các bệnh nhiễm trùng nặng hoặc mãn tính khác.
• Bệnh suy nhược mãn tính, bệnh ác tính, thiếu máu mãn tính và suy dinh dưỡng.
• Myxoedema và các bệnh về collagen.
• Bệnh suy tim mất bù.
• Loét dạ dày tá tràng.
• Bỏng.
• Suy gan giai đoạn cuối.
• Suy thận cấp, mãn tính hoặc giai đoạn cuối.
• Latrogenic: Sau khi trao đổi huyết tương, điện di, bắc cầu tim phổi, và hậu quả của liệu pháp điều trị bằng thuốc đồng thời.

Tương tự với suxamethonium / succinylcholine, người lớn và trẻ em đồng hợp tử với gen cholinesterase huyết tương không điển hình (1 trong 2500 bệnh nhân) cực kỳ nhạy cảm với tác dụng ức chế thần kinh cơ của mivacurium.

Bệnh nhân bị bỏng có thể kháng thuốc với các chất ức chế thần kinh cơ không khử cực và cần tăng liều. Tuy nhiên những bệnh nhân như vậy cũng có thể bị giảm hoạt tính cholinesterase huyết tương, cần giảm liều.

Cần thận trọng khi dùng mivacurium cho bệnh nhân có tiền sử tăng nhạy cảm với tác dụng của histamine, ví dụ như hen suyễn.

Tỷ lệ nhạy cảm chéo cao (lớn hơn 50%) giữa các thuốc ức chế thần kinh cơ đã được báo cáo. Do đó, nếu có thể, trước khi dùng mivacurium, nên loại trừ quá mẫn với các thuốc phong bế thần kinh cơ khác. Mivacurium chỉ nên sử dụng khi thực sự cần thiết ở những bệnh nhân mẫn cảm. Những bệnh nhân gặp phản ứng quá mẫn khi gây mê toàn thân nên được kiểm tra xem có quá mẫn với các thuốc chẹn thần kinh cơ khác hay không.

Mivacurium nên được sử dụng trong khoảng thời gian 60 giây cho những bệnh nhân có thể nhạy cảm bất thường với huyết áp động mạch giảm, ví dụ như những người bị giảm thể tích máu.

Việc sử dụng cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ < 2 tháng không được khuyến cáo do dữ liệu hạn chế.

Mivacurium không có đặc tính ngăn chặn phế vị hoặc hạch đáng kể trong phạm vi liều lượng được khuyến nghị. Do đó, liều khuyến cáo của mivacurium không ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với nhịp tim và không chống lại tác dụng làm chậm nhịp tim tạo ra bởi nhiều chất gây mê hoặc do kích thích phế vị trong khi phẫu thuật.

Tương tự với các chất ngăn chặn thần kinh cơ không khử cực khác, có thể tăng nhạy cảm với mivacurium ở bệnh nhân nhược cơ, các dạng bệnh thần kinh cơ khác và bệnh nhân suy kiệt. Các bất thường về acid hoặc điện giải nghiêm trọng có thể làm tăng hoặc giảm độ nhạy cảm với mivacurium.

Dung dịch mivacurium có tính acid (pH xấp xỉ 4,5) không được pha trong cùng một ống tiêm hoặc tiêm đồng thời qua cùng một kim tiêm với các dung dịch có tính kiềm cao (ví dụ như dung dịch barbiturat).

Không có dữ liệu về việc sử dụng mivacurium lâu dài ở những bệnh nhân đang thở máy trong phòng chăm sóc đặc biệt.

Sự đảo ngược của khối thần kinh cơ: Như với các thuốc ngăn chặn thần kinh cơ khác, bằng chứng về sự phục hồi tự phát nên được quan sát trước khi sử dụng thuốc đảo ngược (ví dụ: Neostigmine). Khuyến cáo sử dụng một máy kích thích thần kinh ngoại vi để đánh giá sự phục hồi trước và sau khi đảo ngược khối thần kinh cơ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng mivacurium không có ảnh hưởng xấu đến sự phát triển của thai nhi.

Mivacurium không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích lâm sàng cho người mẹ lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Nồng độ cholinesterase trong huyết tương giảm trong thời kỳ mang thai. Mivacurium đã được sử dụng để duy trì phong bế thần kinh cơ trong khi mổ lấy thai, nhưng do nồng độ cholinesterase huyết tương giảm, cần phải điều chỉnh liều lượng đối với tốc độ truyền. Cũng có thể phải giảm tốc độ truyền trong khi mổ lấy thai ở những bệnh nhân đã được điều trị trước bằng magie sulfat, do tác dụng tăng cường của magie.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa xác định được mivacurium có bài tiết qua sữa mẹ hay không.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Do mivacurium luôn được sử dụng kết hợp với thuốc gây mê toàn thân nên sẽ áp dụng các biện pháp phòng ngừa thông thường liên quan đến việc thực hiện các hoạt động sau khi gây mê toàn thân.

Quá liều Mivacurium và xử trí

Quá liều và độc tính

Tình trạng tê liệt cơ kéo dài và các hậu quả của nó là những dấu hiệu chính của quá liều. Tuy nhiên, nguy cơ mắc các tác dụng phụ về huyết động, đặc biệt là giảm huyết áp có thể tăng lên.

Cách xử lý khi quá liều Mivacurium

Cần duy trì đường thở với hỗ trợ thông khí áp lực dương cho đến khi bệnh nhân tự thở được. Cần phải dùng thuốc an thần vì ý thức không bị suy giảm. Khi bệnh nhân có khả năng tự hô hấp được, có thể nhanh chóng phục hồi bằng cách sử dụng các thuốc kháng cholinesterase kèm atropine hoặc glycopyrrolate. Hỗ trợ tim mạch và truyền dịch hoặc thuốc vận mạch được áp dụng theo yêu cầu.

Quên liều và xử trí

Thuốc Mivacurium được dùng tại cơ sở y tế, dưới sự giám sát đầy đủ của bác sỹ nên không xảy ra trường hợp quên liều.