Natalizumab: Kháng thể đơn dòng trị bệnh đa xơ cứng

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Natalizumab

Loại thuốc

Thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch để tiêm truyền: 150 mg, 300 mg

Natalizumab được chỉ định là liệu pháp đơn trị liệu ở người lớn mắc bệnh đa xơ cứng tái phát (RRMS).

Bệnh Crohn: Natalizumab được sử dụng để duy trì và thuyên giảm đáp ứng lâm sàng ở người lớn mắc bệnh Crohn từ mức độ trung bình đến nặng với bằng chứng viêm, những người có đáp ứng không đầy đủ hoặc người không dung nạp các liệu pháp thông thường và chất ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF; TNF-α).

Natalizumab là một kháng thể đơn dòng chống lại tiểu đơn vị alpha-4 của phân tử tích phân.

Các phân tử này rất quan trọng đối với sự kết dính và di chuyển của các tế bào từ hệ mạch vào mô bị viêm. Natalizumab ngăn chặn sự liên kết của Integrarin với các thụ thể mạch máu, hạn chế sự kết dính và di chuyển của bạch cầu. Hiệu quả trong các rối loạn cụ thể có thể liên quan đến việc giảm tế bào viêm trong các mô đích.

Trong bệnh đa xơ cứng, hiệu quả có thể liên quan đến việc phong tỏa sự di chuyển của tế bào lympho T vào hệ thần kinh trung ương, điều trị làm giảm tần suất tái phát.

Trong bệnh Crohn, natalizumab làm giảm viêm bằng cách liên kết với alpha - 4 Integrarin, ngăn chặn sự kết dính và di chuyển của bạch cầu trong ruột.

Hấp thu

Sự hấp thu từ vị trí tiêm vào tuần hoàn toàn thân sau khi dùng tiêm dưới da được đặc trưng bởi sự hấp thu bậc một với độ trễ ước tính là 3 giờ.

Sinh khả dụng của natalizumab sau khi tiêm dưới da là 82%. Sau khi tiêm dưới da 300 mg natalizumab, nồng độ đỉnh (Cmax) đạt được sau khoảng 1 tuần (tmax: 5,8 ngày, trong khoảng từ 2 đến 7,9 ngày).

Cmax trung bình ở những bệnh nhân đa xơ cứng tái phát là 35,44 μg/mL (khoảng 22 đến 47,8 μg/mL), là 33% so với nồng độ đỉnh đạt được sau khi tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

Thể tích phân bố trạng thái ổn định trung bình là 5,58 L (5,27 - 5,92 L, khoảng tin cậy 95%).

Chuyển hóa

Nhiều khả năng được loại bỏ bằng cách opso hóa qua hệ thống lưới nội mô khi liên kết với bạch cầu.

Thải trừ

Ước tính trung bình của quần thể đối với độ thanh thải là 6,21 mL/ h (5,60-6,70 mL/ h, khoảng tin cậy 95%) và thời gian bán thải trung bình ước tính là 26,8 ngày. Khoảng phân vị thứ 95 của thời gian bán thải là từ 11,6 đến 46,2 ngày.

Thời gian bán thải trung bình là 11 ngày.

Tương tác Natalizumab với các thuốc khác

• Sử dụng đồng thời natalizumab với corticosteroid làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng.

• Sử dụng đồng thời natalizumab với các thuốc ức chế miễn dịch (azathioprine, cyclosporine, mercaptopurine, methotrexate) và chất ức chế TNF làm tăng nguy cơ bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển và các bệnh nhiễm trùng khác.

• Sử dụng đồng thời natalizumab với interferon beta có khả năng tăng nồng độ trong huyết thanh và thời gian bán hủy của natalizumab; không có tác dụng rõ ràng trên dược động học của interferon beta-1a.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML).

Bệnh nhân tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội, bao gồm cả bệnh nhân suy giảm miễn dịch (những bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch hoặc những người bị suy giảm miễn dịch bởi các liệu pháp trước đó).

Kết hợp với N, N-dimethyltryptamine (DMT).

Các khối u ác tính hoạt động đã biết, ngoại trừ bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào đáy ở da.

Người lớn

Bệnh đa xơ cứng:

Tiêm truyền tĩnh mạch 300 mg, 4 tuần một lần.

Không xác định được hiệu quả khi sử dụng lâu dài (> 2 năm).

Bệnh Crohn:

Tiêm truyễn tĩnh mạch 300 mg, 4 tuần một lần.

Liều khuyến cáo để tiêm dưới da là 300 mg mỗi 4 tuần.

Natalizumab không được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân trên 65 tuổi.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của natalizumab ở trẻ em dưới 18 tuổi vẫn chưa được thiết lập.

Suy gan, suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.

Thường gặp

Viêm mũi họng, nhiễm trùng đường tiết niệu, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, nhức đầu, chóng mặt, đau khớp, nhiễm trùng Herpes, quá mẫn cảm, thiếu máu, tăng men gan, ngứa, phát ban, ớn lạnh, mày đay, đỏ bừng, khó thở, phản ứng tại chỗ tiêm.

Ít gặp

Bệnh não đa ổ tiến triển, phản ứng phản vệ, hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, tăng bạch cầu ái toan, phù mặt.

Hiếm gặp

Herpes mắt, thiếu máu tán huyết, tăng bilirubin máu, phù mạch, tổn thương gan, viêm màng não do Herpes, bệnh thần kinh tế bào hạt do virus John Cunningham (JC), bệnh lý võng mạc dạng viêm hoại tử.

Lưu ý chung

Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML)

Sử dụng thuốc làm tăng nguy cơ mắc bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML) - một bệnh nhiễm trùng cơ hội do virus John Cunningham (JC) gây ra, có thể gây tử vong hoặc dẫn đến tàn tật nghiêm trọng.

Do sự gia tăng nguy cơ tiến triển PML, lợi ích và rủi ro của việc điều trị nên được bác sĩ chuyên khoa và bệnh nhân cân nhắc lại, bệnh nhân phải được theo dõi định kỳ trong suốt thời gian và nên được hướng dẫn cùng với người chăm sóc của họ về các dấu hiệu và triệu chứng ban đầu của PML.

Virus JC cũng gây ra bệnh thần kinh tế bào hạt (JCV) đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc này. Các triệu chứng của JCV tương tự như các triệu chứng của PML (hội chứng tiểu não).

Kiểm tra kháng thể kháng JCV

Xét nghiệm kháng thể kháng JCV cung cấp thông tin hỗ trợ cho việc phân tầng nguy cơ khi điều trị bằng natalizumab. Nên xét nghiệm kháng thể kháng JCV trong huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị hoặc ở những bệnh nhân đang dùng thuốc có tình trạng kháng thể không xác định.

Bệnh nhân âm tính với kháng thể kháng JCV vẫn có thể có nguy cơ mắc PML vì những lý do như nhiễm JCV mới, tình trạng kháng thể dao động hoặc kết quả xét nghiệm âm tính giả.

Nên xét nghiệm lại bệnh nhân âm tính với kháng thể kháng JCV 6 tháng một lần. Nên kiểm tra lại những bệnh nhân có chỉ số thấp, những người không có tiền sử sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trước đó 6 tháng một lần khi họ đạt đến thời điểm điều trị 2 năm.

MRI sàng lọc PML

Trước khi bắt đầu điều trị bằng natalizumab, nên có hình ảnh MRI gần đây (thường trong vòng 3 tháng) để theo dõi và được lặp lại ít nhất hàng năm.

Chụp MRI thường xuyên hơn (ví dụ từ 3 đến 6 hàng tháng) được xem xét cho những bệnh nhân có nguy cơ cao bị PML.

Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch (IRIS)

Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch (IRIS) xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân PML được điều trị bằng natalizumab sau khi ngừng sử dụng thuốc. IRIS được cho là kết quả của việc phục hồi chức năng miễn dịch ở bệnh nhân PML, có thể dẫn đến các biến chứng thần kinh nghiêm trọng và có thể gây tử vong.

Theo dõi sự tiến triển của IRIS và điều trị thích hợp chứng viêm liên quan trong quá trình phục hồi sau PML nên được thực hiện.

Các bệnh nhiễm trùng bao gồm cả các bệnh nhiễm trùng cơ hội khác

Các bệnh nhiễm trùng cơ hội khác đã được báo cáo khi sử dụng natalizumab, chủ yếu ở những bệnh nhân mắc bệnh Crohn bị suy giảm miễn dịch hoặc có các bệnh đồng mắc đáng kể, tuy nhiên nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội khác tăng lên khi sử dụng thuốc ở những bệnh nhân không mắc các bệnh đồng mắc này hiện không thể bị loại trừ.

Nhiễm trùng cơ hội cũng được phát hiện ở bệnh nhân đa xơ cứng được điều trị bằng natalizumab như một liệu pháp đơn trị liệu.

Sử dụng thuốc làm tăng nguy cơ phát triển viêm não và viêm màng não do vi rút herpes simplex và varicella zoster gây ra, các trường hợp nghiêm trọng, đe dọa tính mạng và đôi khi tử vong đã được báo cáo.

Hoại tử võng mạc cấp tính (ARN) là một bệnh nhiễm vi-rút tối cấp hiếm gặp ở võng mạc do họ vi-rút herpes (ví dụ như varicella zoster) gây ra, có thể có khả năng gây mù mắt. Những bệnh nhân có các triệu chứng về mắt như giảm thị lực, đỏ và đau mắt nên được chuyển đến khám sàng lọc ARN võng mạc.

Các phản ứng quá mẫn

Các phản ứng quá mẫn bao gồm các phản ứng toàn thân nghiêm trọng. Những phản ứng này thường xảy ra trong quá trình tiêm truyền hoặc 1 giờ sau khi truyền xong.

Nguy cơ quá mẫn là cao nhất khi truyền nhanh và ở những bệnh nhân tái tiếp xúc với điều trị sau một thời gian ngắn tiếp xúc ban đầu (một hoặc hai lần truyền) và kéo dài (ba tháng trở lên) mà không điều trị. Tuy nhiên, nguy cơ phản ứng quá mẫn nên được xem xét đối với mỗi lần truyền dịch.

Điều trị đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch

Tính an toàn và hiệu quả natalizumab kết hợp với các liệu pháp ức chế miễn dịch và chống ung thư chưa được thiết lập đầy đủ. Sử dụng đồng thời các tác nhân này có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, bao gồm cả nhiễm trùng cơ hội và được chống chỉ định.

Bệnh nhân phải được theo dõi phù hợp với tình trạng suy giảm chức năng gan và được hướng dẫn liên hệ với bác sĩ trong trường hợp các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý tổn thương gan, chẳng hạn như vàng da và nôn mửa. Trong trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng, nên ngừng sử dụng natalizumab.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy natalizumab có độc tính sinh sản.

Các trường hợp được báo cáo tình trạng giảm tiểu cầu và thiếu máu thoáng qua từ nhẹ đến trung bình được quan sát thấy ở trẻ sinh ra từ phụ nữ đã sử dụng natalizumab trong ba tháng cuối của thai kỳ.

Do đó, trẻ sinh ra từ phụ nữ đã sử dụng natalizumab trong ba tháng cuối của thai kỳ được khuyến cáo theo dõi về các bất thường huyết học tiềm ẩn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Natalizumab được bài tiết qua sữa mẹ. Chưa rõ tác dụng của natalizumab đối với trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ. Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng natalizumab.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Natalizumab có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Chóng mặt có thể xảy ra sau khi dùng natalizumab. Bệnh nhân cần được lưu ý khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quên liều và xử trí

Thuốc được sử dụng bởi nhân viên y tế, bệnh nhân cần tham vấn nhân viên y tế nếu nghi ngờ thiếu liều.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Tính an toàn của liều cao hơn 300 mg chưa được đánh giá đầy đủ. Lượng natalizumab tối đa được sử dụng một cách an toàn chưa được xác định.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc cho quá liều natalizumab. Điều trị bằng cách ngừng sử dụng thuốc và điều trị hỗ trợ khi cần thiết.