Ospemifene

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ospemifene

Loại thuốc

Thuốc đối chủ vận/đối vận estrogen.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: 60 mg.

Ospemifene được chỉ định dùng để điều trị teo âm hộ và âm đạo trung bình - nặng (VVA) ở phụ nữ sau mãn kinh không thể sử dụng liệu pháp đặt estrogen âm đạo.

Nhóm dược lý: Hormone giới tính và chất điều hòa hệ sinh dục, chất điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen.

Mã ATC: G03XC05.

Cơ chế tác dụng:

Sự giảm nồng độ estrogen xảy ra sau thời kỳ mãn kinh dẫn đến VVA, đặc trưng bởi sự giảm trưởng thành của các tế bào biểu mô âm đạo, giảm dần hệ mạch của các mô âm đạo và giảm khả năng bôi trơn. Hàm lượng glycogen của tế bào biểu mô âm đạo cũng giảm, dẫn đến giảm khả năng xâm nhập của vi khuẩn Lactobacillus và tăng pH âm đạo.

Những thay đổi này gây ra các triệu chứng bao gồm khô âm đạo, mẩn đỏ, chấm xuất huyết, giảm tưới máu và dễ tổn thương trên niêm mạc. Ngoài ra, còn có thể dẫn đến các triệu chứng mãn tính liên quan đến VVA, trong đó phổ biến nhất là khô âm đạo và chứng khó thở.

Ospemifene và chất chuyển hóa chính liên kết với các thụ thể estrogen và cho tác dụng dược lý. Sự liên kết này dẫn đến việc kích hoạt (chủ vận) hoặc phong tỏa một số con đường tín hiệu estrogen khác (đối kháng).

Ospemifene và chất chuyển hóa chính tác dụng giống như estrogen trong âm đạo, làm tăng sự trưởng thành tế bào và niêm mạc của biểu mô âm đạo. Ở tuyến vú, chúng có tác dụng đối kháng chủ yếu với estrogen. Trong xương, ospemifene có hoạt tính giống chất chủ vận. Trong tử cung, ospemifene và chất chuyển hóa chính có tác dụng chủ vận/đối kháng một phần yếu.

Hấp thu

Ospemifene được hấp thu nhanh chóng sau khi uống cùng thức ăn, với Tmax khoảng 3 - 4 giờ. Chưa biết sinh khả dụng tuyệt đối của ospemifene. Cmax và AUC0-24 tương ứng của ospemifene là 785 ng/mL và 5,448 ng.h/mL, sau khi lặp lại liều 60 mg ospemifene 1 lần/ngày.

Khi uống ospemifene cùng bữa ăn nhiều chất béo, Cmax và AUC cao hơn lần lượt 2,5 lần và 1,9 lần so với trạng thái đói. Bữa ăn ít chất béo làm tăng khoảng 2 lần và bữa ăn nhiều chất béo làm tăng khoảng 3 lần mức độ hấp thu ospemifene. Nên dùng ospemifene với thức ăn vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Phân bố

Ospemifene và 4-hydroxyospemifene liên kết nhiều (> 99%) với protein huyết thanh. Thể tích phân bố biểu kiến​​ là 448 L. Thuốc phân bố vào sữa ở chuột nhưng không biết liệu có được phân bố vào sữa ở người hay không.

Chuyển hóa

Ospemifene và chất chuyển hóa chính 4-hydroxyospemifene, được chuyển hóa bằng nhiều con đường, các enzyme chính liên quan là UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1, UGT1A8, CYP2C9, CYP3A4 và CYP2C19. Ospemifene và 4-hydroxyospemifene lần lượt chiếm khoảng 20% ​​và 14% tổng hoạt độ phóng xạ trong huyết thanh. Tổng thanh thải cơ thể rõ ràng là 9,16 l/giờ sử dụng phương pháp tiếp cận dân số.

Thải trừ

Thời gian bán thải cuối cùng của ospemifene ở phụ nữ sau mãn kinh là khoảng 25 giờ. Sau khi uống [3-H]-ospemifene lúc nhịn ăn, khoảng 75% và 7% liều dùng được bài tiết qua phân và nước tiểu. Dưới 0,2% liều ospemifene được bài tiết dạng không đổi qua nước tiểu.

Sau khi uống một lần duy nhất 60 mg ospemifene lúc no, 17,9%, 10,0% và 1,4% liều dùng được bài tiết qua phân dưới dạng ospemifene, 4-hydroxyospemifene và 4'-hydroxyospemifene.

Tương tác với các thuốc khác

Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với ospemifene

Fluconazole, chất ức chế CYP3A trung bình/CYP2C9 trung bình/CYP2C19 mạnh, làm tăng AUC của ospemifene lên 2,7 lần. Những kết quả này cho thấy việc sử dụng đồng thời ospemifene với bất kỳ thuốc ức chế CYP3A4 và CYP2C9 nào (ví dụ như fluconazole) sẽ làm tăng nồng độ trong máu của ospemifene. Do đó, nên thận trọng khi dùng đồng thời ospemifene với fluconazole. Trong trường hợp giảm dung nạp ospemifene, nên ngừng điều trị với fluconazole.

Ketoconazole, chất ức chế CYP3A4 mạnh và chất ức chế P-glycoprotein vừa phải, làm tăng AUC của ospemifene lên 1,4 lần. Sự gia tăng này không có ý nghĩa lâm sàng do sự thay đổi dược động học vốn có của ospemifene. Do đó, có thể phỏng đoán chất ức chế CYP3A4 mạnh không gây ra sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng khi uống cùng ospemifene. Nên tránh dùng đồng thời ospemifene với các chất ức chế CYP3A4 mạnh/trung bình ở bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ mang kiểu gen CYP2C9 chuyển hóa kém.

Rifampicin, chất cảm ứng mạnh CYP3A/CYP2C9, làm giảm 58% AUC của ospemifene. Do đó, dùng đồng thời ospemifene với các chất cảm ứng enzym mạnh như carbamazepine, phenytoin, St John's wort và rifabutin sẽ làm giảm nồng độ ospemifene trong máu, có thể làm giảm hiệu quả điều trị.

Sự ức chế UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 hoặc UGT1A8 có thể ảnh hưởng đến quá trình glucuronid hóa của ospemifene và/hoặc 4-hydroxyospemifene.

Ở những người khỏe mạnh, sự hấp thu ospemifene không bị ảnh hưởng bởi uống đồng thời omeprazole, thuốc làm tăng pH dạ dày.

Ảnh hưởng của ospemifene đối với các thuốc khác

Ospemifene không gây ra sự thay đổi có ý nghĩa khi tiếp xúc với chất nền của các enzyme CYP2C9 (warfarin), CYP3A4 (midazolam), CYP2C19, và CYP3A4 (omeprazole) và CYP2B6 (bupropion), suy ra ospemifene không ảnh hưởng đáng kể đến hoạt động của các enzym đó.

Ospemifene và chất chuyển hóa chính 4-hydroxyospemifene ức chế chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT). Do đó, ospemifene có thể làm tăng nồng độ các thuốc là chất nền của OCT1 (ví dụ: Metformin, acyclovir, ganciclovir và oxaliplatin).

In vitro, ospemifene và 4-hydroxyospemifene ức chế quá trình glucuronide hóa qua UGT1A3 và UGT1A9. Dược động học của các thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi UGT1A3 và UGT1A9 có thể bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với ospemifene.

Tính an toàn của sử dụng ospemifene đồng thời với oestrogen hoặc các SERMS khác (như tamoxifen, toremifene, bazedoxifene và raloxifene) chưa được nghiên cứu và không khuyến cáo sử dụng đồng thời.

Do tính thân dầu và đặc tính hấp thu, không thể loại trừ tương tác giữa ospemifene và orlistat, nên thận trọng khi kết hợp hai thuốc.

Quá mẫn với hoạt chất ospemifene.

Tiền sử mắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi và huyết khối tĩnh mạch võng mạc.

Chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân.

Bệnh nhân nghi ngờ ung thư vú hoặc bệnh nhân đang điều trị tích cực (bao gồm cả liệu pháp bổ trợ) ung thư vú.

Nghi ngờ hoặc đang mắc ung thư ác tính phụ thuộc hormone sinh dục (ví dụ: Ung thư nội mạc tử cung).

Bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng tăng sản nội mạc tử cung.

Liều dùng Ospemifene

Người lớn

Liều khuyến cáo là 60 mg x 1 lần/ngày.

Trẻ em

Trẻ em không thuộc đối tượng được chỉ định thuốc này.

Đối tượng khác

Người cao tuổi (> 65 tuổi)

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân trên 65 tuổi.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ - trung bình. Ospemifene chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng, do đó không khuyến cáo sử dụng đối tượng này.

Cách dùng Ospemifene

Uống toàn bộ viên thuốc với thức ăn. Nên dùng thuốc vào cùng một thời điểm trong ngày.

Thường gặp

Nhiễm nấm Candida âm đạo, đau đầu, nóng bừng, phát ban (ba đỏ, phát ban toàn thân), co thắt cơ, tăng tiết dịch âm đạo, xuất huyết âm đạo.

Ít gặp

Mẫn cảm với thuốc, sưng lưỡi, tăng sinh nội mạc tử cung, ngứa, mày đay.

Hiếm gặp

Không có báo cáo.

Lưu ý chung

Để điều trị teo âm hộ và âm đạo, chỉ nên dùng ospemifene khi triệu chứng ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống, ví dụ như đau khi giao hợp và khô âm đạo. Trong mọi trường hợp, cần phải đánh giá hằng năm các rủi ro và lợi ích có tính đến các triệu chứng mãn kinh khác, ảnh hưởng đến các mô tử cung và vú, nguy cơ huyết khối và mạch máu não. Ospemifene chỉ nên được tiếp tục khi lợi ích nhiều hơn nguy cơ.

Tăng sinh nội mạc tử cung

Trong các nghiên cứu, quan sát thấy sự gia tăng trung bình 0,8 mm độ dày nội mạc tử cung sau 12 tháng và không có sự gia tăng xuất huyết âm đạo hoặc ra máu ở nhóm được điều trị bằng ospemifene so với nhóm được điều trị bằng giả dược. Nếu bệnh nhân bị xuất huyết khi điều trị, hoặc tiếp tục sau khi ngừng điều trị, cần kiểm tra (sinh thiết nội mạc tử cung nếu cần) để loại trừ ung thư ác tính nội mạc tử cung.

Biến cố huyết khối tĩnh mạch (VTE)

Nguy cơ VTE (huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi) tăng lên khi sử dụng các thuốc điều biến thụ thể estrogen chọn lọc khác (SERMs). Không thể loại trừ nguy cơ VTE liên quan đến ospemifene. Các yếu tố nguy cơ mắc VTE bao gồm tuổi cao, tiền sử gia đình, béo phì nặng (BMI > 30 kg/m2) và lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Nguy cơ VTE tạm thời tăng lên khi bất động lâu ngày, chấn thương hoặc phẫu thuật lớn.

Nên ngừng dùng ospemifene ít nhất 4 - 6 tuần trước và trong thời gian nằm bất động kéo dài (ví dụ: Phục hồi sau phẫu thuật). Việc điều trị chỉ nên được tiếp tục sau khi bệnh nhân có thể vận động.

Nếu VTE phát triển sau khi bắt đầu điều trị, nên ngừng thuốc. Liên hệ với bác sĩ ngay lập tức khi có các triệu chứng của huyết khối tắc mạch (ví dụ: Sưng đau ở chân, đau ngực đột ngột, khó thở).

Biến cố mạch máu não

Nguy cơ tai biến mạch máu não có thể tăng lên với các SERM khác. Không thể loại trừ nguy cơ tai biến mạch máu não liên quan đến ospemifene. Nên cân nhắc khi kê toa ospemifene cho phụ nữ sau mãn kinh có tiền sử đột quỵ hoặc các yếu tố nguy cơ đột quỵ đáng kể khác.

Tiền sử mắc bệnh lý phụ khoa ngoài dấu hiệu teo âm đạo

Có rất ít dữ liệu thử nghiệm lâm sàng về việc sử dụng ospemifene ở những bệnh nhân mắc các bệnh phụ khoa khác. Khuyến cáo điều tra tiền sử bệnh lý phụ khoa ở bệnh nhân và điều trị trước khi bắt đầu dùng ospemifene.

Ung thư vú

Ospemifene chưa được nghiên cứu ở phụ nữ có tiền sử ung thư vú và việc sử dụng đồng thời với các thuốc điều trị ung thư vú giai đoạn đầu hoặc giai đoạn cuối. Do đó, ospemifene chỉ nên được sử dụng để điều trị VVA sau khi điều trị ung thư vú đã hoàn thành.

Nóng bừng

Ospemifene có thể làm tăng tỷ lệ bốc hỏa và không có hiệu quả trong giảm các cơn bốc hỏa do thiếu hụt estrogen. Ở một số bệnh nhân không có triệu chứng, cơn bốc hỏa có thể xảy ra khi bắt đầu điều trị.

Dùng đồng thời với fluconazole

Thận trọng khi dùng đồng thời ospemifene với fluconazole. Do khả năng dung nạp bị suy giảm, nên ngừng ospemifene trong thời gian điều trị bằng fluconazole kéo dài nếu cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại thai kỳ (FDA): X.

Chỉ sử dụng ospemifene cho phụ nữ sau mãn kinh và không nên dùng cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Nếu có thai trong khi điều trị bằng ospemifene, nên ngưng thuốc ngay lập tức.

Không có dữ liệu về sử dụng ospemifene ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không được chỉ định ospemifene trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Ospemifene không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều Ospemifene và xử trí

Quá liều và độc tính

Không phát hiệu triệu chứng ngộ độc khi uống liều duy nhất ospemifene 800 mg/ngày và lặp lại liều 240 mg/ngày trong 7 ngày hoặc 200 mg/ngày trong 12 tuần.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho ospemifene. Trong trường hợp quá liều, nên điều trị dựa trên các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh nhân.

Quên liều và xử trí

Nếu bỏ lỡ một liều, nên uống thuốc với thức ăn ngay khi bệnh nhân nhớ ra. Bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời điểm dùng thuốc tiếp theo. Không nên dùng gấp đôi liều đã được kê đơn.