Fluconazole: Thuốc chống nấm; nhóm azol

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Fluconazole (fluconazol).

Loại thuốc

Thuốc chống nấm; nhóm azol. 

Dạng thuốc và hàm lượng

Dạng uống: Viên nén, viên nang 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg; lọ 350 mg, 1400 mg bột tinh thể để pha 35 ml hỗn dịch; hỗn dịch uống: 50 mg/5 ml, 200 mg/5 ml.

Dạng tiêm (chỉ dùng để truyền tĩnh mạch): Lọ 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml trong dung dịch dextrose 5%, lọ 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml trong dung dịch natri clorid 0,9%.

Điều trị các bệnh nấm Candida ở miệng - họng, thực quản, âm hộ - âm đạo và các bệnh nhiễm nấm Candida toàn thân nghiêm trọng khác (như nhiễm Candida đường niệu, màng bụng, máu, phổi và nhiễm Candida phát tán).

Điều trị viêm màng não do Cryptococcus neoformans, các bệnh nấm do Blastomyces, Coccidioides immitis và Histoplasma, một số bệnh nấm da (nấm da đầu, thân, đùi, chân…) gây ra bởi Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton.

Fluconazol được dành cho người bệnh không dung nạp các thuốc trị nấm thông thường hoặc khi các thuốc này không có tác dụng. Vì fluconazol được người bệnh dung nạp tương đối tốt lại có thể dùng theo đường uống nên thuốc rất thuận lợi cho những người bệnh cần trị nấm lâu dài.

Dự phòng nhiễm nấm Candida cho bệnh nhân ghép tạng (ghép tủy, ghép gan…), bệnh nhân ung thư.

Phòng các bệnh nhiễm nấm trầm trọng (như nhiễm nấm Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioides immitis) ơ người bệnh nhiễm HIV.

Fluconazol là thuốc chống nấm mới thuộc nhóm thuốc tổng hợp triazol. Fluconazol có tác dụng chống nấm do làm biến đổi màng tế bào, làm tăng tính thấm màng tế bào, làm thoát các yếu tố thiết yếu (ví dụ amino acid, kali) và làm giảm nhập các phân tử tiền chất (ví dụ purin và pyrimidin tiền chất của DNA). Fluconazol tác động bằng cách ức chế cytochrom P450 14-alpha-demethylase, ngăn chặn tổng hợp ergosterol là sterol chủ yếu ơ màng tế bào nấm.

Phổ kháng nấm: 

Fluconazol có tác dụng trên Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epiderloxacilin mophyton spp., Histoplasma capsulatum, Microsporum spp. và Trichophyton spp..

Hấp thu

Fluconazol được hấp thu tốt qua đường uống, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và pH dịch vị. Sinh khả dụng đường uống ≥ 90% so với đường tiêm tĩnh mạch. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ, nồng độ ổn định đạt được trong vòng 5 - 10 ngày. 

Phân bố

Thuốc phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể. Tỉ lệ gắn với protein khoảng 12%.

Chuyển hóa

Chỉ một lượng nhỏ fluconazole được chuyển hóa.

Thải trừ

Thuốc thải trừ qua nước tiểu ở dạng nguyên thể với tỉ lệ ≥ 80%. Thời gian bán thải khoảng 30 giờ (dao động trong khoảng 20 - 50 giờ), và tăng ở người bệnh suy thận. Thuốc cũng được loại bằng thẩm phân.

Tương tác với các thuốc khác

Rifabutin: Fluconazol làm tăng nồng độ trong huyết tương của rifabutin và chất chuyển hóa chính ở bệnh nhân nhiễm HIV.

Rifampicin: Rifampicin làm giảm gần 25% AUC và 20% T1/2 của fluconazol trong huyết tương ở bệnh nhân khỏe mạnh. Đồng thời, fuconazol có thể làm tăng nồng độ rifampicin trong huyết tương.

Zidovudin: Fuconazol có thể làm tăng AUC (74%), nồng độ đỉnh huyết tương (84%) và thời gian bán thải cuối (128%) của zidovudin ở người bệnh nhiễm HIV. 

Chất chống đông máu nhóm coumarin: Dùng fluconazol đồng thời với thuốc chống đông nhóm coumarin (như warfarin) làm tăng thời gian prothrombin.

Ciclosporin:  Fuconazol có thể làm tăng nồng độ ciclosporin trong huyết tương, đặc biệt ở người ghép thận. 

Cisaprid: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ cisaprid trong huyết tương, có thể gây tác dụng phụ nguy hiểm trên tim (bao gồm cả xoắn đỉnh). 

Phenytoin: Fluconazol sẽ gây tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương (128%) và tăng AUC (75%) của phenytoin dẫn đến ngộ độc phenytoin.

Các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylurê: Dùng fluconazol ơ người bệnh đang điều trị bằng tolbutamid, glyburid hoặc glipizid sẽ gây tăng nồng độ trong huyết tương và giảm chuyển hóa các thuốc chống đái tháo đường.

Theophylin: Fluconazol làm tăng nồng độ theophylin trong huyết thanh xấp xỉ 13% và dẫn đến ngộ độc.

Các thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương (amitriptylin, carbamazepin, midazolam): Fluconazol có thể ức chế chuyển hóa và làm tăng nồng độ của các thuốc trên, gây biểu hiện độc tính trên thần kinh trung ương ở một số bệnh nhân.

Tương kỵ thuốc

Không được pha trộn fluconazol với các thuốc khác để truyền tĩnh mạch.

Quá mẫn với fluconazol, các azol khác hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp.

Sử dụng đồng thời fluconazol liều ≥ 400 mg/ngày với terfenadine.

Sử dụng đồng thời với các thuốc được biết là kéo dài khoảng QT và được chuyển hóa bởi CYP3A4 (ví dụ: Astemizol, cisaprid, pimozid, quinidin, erythromycin).

Người lớn

Nấm Candida:

Miệng - hầu: Uống 50 mg x 1 lần/ngày trong 7 - 14 ngày hoặc dùng liều cao: Ngày đầu 200 mg, uống 1 lần; những ngày sau: 100 mg x 1 lần/ngày, trong thời gian ít nhất 2 tuần.

Thực quản: Giống như liều ở trên, trong ít nhất 3 tuần và thêm ít nhất 2 tuần nữa sau khi hết triệu chứng.

Nấm toàn thân: Ngày đầu: 400 mg, uống 1 lần. Những ngày sau: 200 mg x 1 lần/ngày, trong thời gian ít nhất 4 tuần và ít nhất 2 tuần nữa sau khi hết triệu chứng.

Một số người bệnh bị nấm Candida đường niệu và màng bụng có thể dùng liều 50 - 200 mg/ngày.

Âm hộ - âm đạo: Uống một liều duy nhất 150 mg.

Điều trị và dự phòng nhiễm nấm âm đạo tái phát (4 đợt/năm trở lên): 150 mg mỗi 3 ngày (uống vào ngày 1, 3, 7), sau đó 150 mg x 1 lần/tuần (uống 6 tháng).

Nấm da:

Uống 50 mg x 1 lần/ngày, kéo dài đến 6 tuần.

Viêm màng não do Cryptococcus:

Ngày đầu: 400 mg, uống 1 lần. Những ngày sau: 200 - 400 mg x 1 lần/ngày. Điều trị ít nhất 10 - 12 tuần sau khi cấy dịch não tủy cho kết quả âm tính.

Liều duy trì ngăn ngừa tái phát ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao: 200 mg x 1 lần/ngày.

Dự phòng nhiễm nấm:

Để phòng ngừa nấm Candida ở bệnh nhân ghép tủy hoặc bệnh nhân ung thư: Uống 400 mg x 1 lần/ngày. Với người bệnh được tiên đoán sẽ giảm bạch cầu hạt trầm trọng (lượng bạch cầu trung tính ít hơn 500/mm3), phải bắt đầu uống fluconazol dự phòng vài ngày trước khi giảm bạch cầu trung tính và tiếp tục uống 7 ngày nữa sau khi lượng bạch cầu trung tính đã vượt quá 1000/mm3.

Để dự phòng nhiễm nấm trên bệnh nhân có tổn thương hệ miễn dịch, liều fluconazol là 50 - 400 mg x 1 lần/ngày đường uống hoặc truyền tĩnh mạch với tốc độ truyền không quá 200 mg/giờ.

Trẻ em

Trẻ sơ sinh:

• 2 tuần đầu sau khi sinh: 3 - 6 mg/kg/lần; cách 72 giờ/lần.
• 2 - 4 tuần sau khi sinh: 3 - 6 mg/kg/lần; cách 48 giờ/lần.

Trẻ em:

• Dự phòng: 3 mg/kg/ngày trong nhiễm nấm bề mặt và 6 - 12 mg/kg/ngày trong nhiễm nấm toàn thân. Điều trị: 6 mg/kg/ngày. Trong các trường hợp bệnh dai dẳng có thể cần tới 12 mg/kg/24 giờ, chia làm 2 lần. Không được dùng quá 600 mg mỗi ngày.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Điều chỉnh liều lượng dựa trên ClCr.

Người suy thận: Phải điều chỉnh liều như sau:

Độ thanh thải creatinin (ml/phút)	Tỷ lệ % liều khuyên dùng
>50	100
< 50 và không kèm thẩm tách máu	50
Người bệnh thẩm tách máu	100 sau mỗi lần thẩm tách

Thường gặp 

Đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, phát ban, tăng thoáng qua men gan và bilirubin.

Ít gặp 

Thiếu máu, giảm thèm ăn, buồn ngủ, mất ngủ, co giật, loạn cảm, táo bón, khó tiêu, đầy hơi, khô miệng, ứ mật, mề đay, ngứa, đau cơ, mệt mỏi, khó chịu, suy nhược. 

Hiếm gặp

Tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, tăng cao nồng độ transaminase trong huyết thanh, da bị tróc vảy (chủ yếu ở người bệnh AIDS và ung thư), hội chứng Stevens-Johnson, sốt, phù, tràn dịch màng phổi, tiểu ít, hạ huyết áp, hạ kali huyết, phản vệ.

Không xác định tần suất

Phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân.

Lưu ý chung

Thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân bị suy chức năng thận hoặc gan.

Nên dừng điều trị fluconazol nếu bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng cho thấy bệnh gan tiến triển. Nếu có bất thường về xét nghiệm chức năng gan xảy ra trong khi dùng fluconazol, cần theo dõi tình trạng tổn thương gan nặng lên trên bênh nhân. 

Dùng fluconazol có thể gây ra phát triển quá mức các chủng Candida không nhạy cảm (ngoài C. albicans), bao gồm C. krusei, bệnh nhân cần dùng thuốc chống nấm khác thay thế.

Vì đã gặp kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh trên bệnh nhân dùng fluconazol, cần thận trọng trên bệnh nhân tiềm ẩn tình trạng tiền loạn nhịp và các yếu tố nguy cơ kéo dài QT.

Đã có báo cáo về một số hiếm các trường hợp viêm da tróc vảy có nguy cơ đe dọa tính mạng khi dùng fluconazol trên bệnh nhân nặng. Với các bệnh nhân có tôn thương hệ miễn dịch (ví dụ bệnh nhân nhiễm HIV), nếu xuất hiện ban da trong khi điều trị bằng fluconazol, cần giám sát chặt chẽ và ngừng thuốc khi tổn thương có biểu hiện tiến triển.

Đã có báo cáo về các trường hợp hiếm gặp của sốc phản vệ (bao gồm phù mạch, phù mặt và ngứa).

Lưu ý với phụ nữ có thai

Đến nay còn chưa có các nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát chặt chẽ về việc dùng fluconazol cho người mang thai. Nhưng cũng đã có thông báo về dị dạng bẩm sinh tại nhiều bộ phận ở trẻ có mẹ dùng fluconazol liều cao (400 - 800 mg mỗi ngày) để điều trị nấm do Coccidioides immitis trong 3 tháng đầu thai kỳ. Liên quan giữa dùng fluconazol và các tác dụng này còn chưa rõ. Do đó chỉ nên dùng fluconazol cho người mang thai khi ích lợi điều trị lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Fluconazol tiết vào sữa ơ nồng độ tương tự như trong huyết tương, do đó người đang cho con bú không nên dùng thuốc này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chóng mặt hoặc co giật có thể thỉnh thoảng xảy ra khi dùng fluconazol. Bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu có các triệu chứng này.

Quá liều Fluconazole và xử trí

Quá liều và độc tính

Đã có báo cáo về quá liều với fluconazole cùng với các dấu hiệu như ảo giác và hành vi hoang tưởng.

Cách xử lý khi quá liều

Nếu chẩn đoán lâm sàng có biểu hiện quá liều thì phải đưa người bệnh đến bệnh viện và giám sát cẩn thận ít nhất 24 giờ, phải theo dõi các dấu hiệu lâm sàng, nồng độ kali huyết và làm các xét nghiệm về gan, thận.

Điều trị triệu chứng cùng với các biện pháp hỗ trợ và rửa dạ dày khi cần. Trường hợp quá liều trầm trọng nên tiến hành thẩm phân máu.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.