Protamine sulfate: Hoạt chất điều trị quá liều heparin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Protamine sulfate

Loại thuốc

Thuốc giải độc heparin.

Dạng thuốc và hàm lượng

Protamine sulfate được bào chế chủ yếu dưới dạng dung dịch tiêm tĩnh mạch. Thuốc thường được đóng trong ống hoặc lọ tiêm với nồng độ 10 mg/mL.

Protamine sulfate được dùng nhằm đảo ngược tác dụng chống đông của heparin trong nhiều tình huống như trước khi tiến hành phẫu thuật, sau quá trình chạy thận nhân tạo, sau mổ tim hở, khi có xuất huyết nhiều hoặc trong trường hợp dùng heparin quá liều ngoài ý muốn.

Protamine sulfate là một chất có tính kiềm cao, đóng vai trò chất đối kháng của heparin cả in vitro và in vivo bằng cách kết hợp với heparin mang tính acid để tạo thành một phức muối bền. Phức hợp protamine - heparin này không còn hoạt tính chống đông. Tuy nhiên, protamine không gắn hiệu quả với các chuỗi heparin có trọng lượng phân tử thấp, vì vậy khả năng ức chế yếu tố Xa không được đảo ngược hoàn toàn khi dùng để xử trí quá liều heparin trọng lượng phân tử thấp.

Khi sử dụng riêng lẻ, protamine thể hiện tác dụng chống đông mức độ nhẹ do làm giảm khả năng kết dính của tiểu cầu. Hoạt chất này còn tương tác với nhiều loại protein huyết tương như fibrinogen, đồng thời làm suy giảm quá trình hình thành và hoạt tính của thromboplastin, từ đó cản trở bước chuyển prothrombin thành thrombin trong chuỗi đông máu.

Protamine có thể làm hạ huyết áp tâm thu và tâm trương, đồng thời tăng áp lực động mạch phổi, giảm nhịp tim và giảm sức cản mạch máu toàn thân. Các tác động lên mạch máu này được cho là liên quan đến sự phóng thích các chất trung gian vận mạch như histamin, bradykinin, thromboxan và oxit nitric, cũng như hoạt hóa hệ bổ thể và hình thành kháng thể, góp phần gây ra những phản ứng huyết động bất lợi.

Hấp thu

Protamine sulfate được truyền qua đường tĩnh mạch và khởi phát tác dụng rất nhanh, thường trong khoảng 30 giây đến 1 phút sau khi dùng. Khả năng trung hòa heparin đạt hiệu quả rõ rệt sau khoảng 5 phút kể từ khi tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

Trong một nghiên cứu trên 26 bệnh nhân từ 26 đến 80 tuổi đang được phẫu thuật tim với tuần hoàn ngoài cơ thể, thể tích phân bố của Protamine sulfate sau khi truyền tĩnh mạch được ghi nhận trung bình 5,4 lít, với khoảng dao động từ 0,82 đến 34 lít.

Chuyển hóa

Mặc dù cơ chế chuyển hóa của phức hợp heparin - protamine vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, một số nghiên cứu cho thấy protamine trong phức hợp có thể bị chuyển hóa một phần hoặc bị fibrinolysin tác động, từ đó giải phóng lại heparin vào tuần hoàn.

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch ở người khỏe mạnh không dùng heparin, thời gian bán thải (t₁/₂) trung bình của Protamine sulfate khoảng 7,4 phút. Ở bệnh nhân phẫu thuật tim có sử dụng tuần hoàn ngoài cơ thể và đã được điều trị bằng heparin, khi dùng protamine sulfate đường tĩnh mạch, t₁/₂ trung bình giảm còn khoảng 4,5 phút.

Người đã dùng insulin chứa protamine có thể hình thành kháng thể chống protamine, nên khi tiêm Protamine sulfate sẽ tăng nguy cơ phản vệ, tụt huyết áp, co thắt phế quản.

Người bệnh không dung nạp Protamine sulfate hoặc có tiền sử quá mẫn với Protamine sulfate.

Liều dùng

Người lớn

Trung hòa heparin tiêm tĩnh mạch

Protamine sulfate phải được tiêm hoặc truyền tĩnh mạch chậm, với tốc độ không vượt quá 5 mg mỗi phút để hạn chế tác dụng bất lợi. Liều dùng phụ thuộc vào lượng heparin đã sử dụng, đường dùng và khoảng thời gian đã trôi qua kể từ liều heparin cuối. Thông thường, 1 mg Protamine sulfate có thể trung hòa khoảng 80 - 100 đơn vị heparin nếu được dùng trong vòng 15 phút sau liều heparin cuối. Khi thời gian này kéo dài hơn 15 phút, liều protamine cần giảm tương ứng do heparin bị thải trừ nhanh khỏi tuần hoàn, theo hướng dẫn cụ thể của nhà sản xuất.

Quá liều heparin truyền tĩnh mạch

Protamine sulfate được dùng tiêm hoặc truyền tĩnh mạch một liều duy nhất từ 25 đến 50 mg, với tốc độ không vượt quá 5 mg mỗi phút, thực hiện ngay khi ngừng truyền heparin để đảo ngược tác dụng chống đông.

Quá liều heparin tiêm dưới da

Ban đầu tiêm hoặc truyền tĩnh mạch chậm 25 - 50 mg Protamine sulfate với tốc độ không vượt quá 5 mg mỗi phút. Trung bình 1 mg Protamine sulfate có thể trung hòa khoảng 100 đơn vị heparin, sau đó phần liều còn lại được truyền tĩnh mạch chia nhỏ để duy trì hiệu quả trong 8 - 16 giờ. Tổng liều tối đa không vượt quá 50 mg.

Quá liều heparin khối lượng phân tử thấp tiêm dưới da

Protamine sulfate được tiêm tĩnh mạch gián đoạn với tốc độ không vượt quá 5 mg mỗi phút. Trung bình, 1 mg Protamine sulfate có thể trung hòa khoảng 100 đơn vị heparin khối lượng phân tử thấp, tuy nhiên hiệu quả trung hòa không hoàn toàn và cần tuân theo hướng dẫn cụ thể của nhà sản xuất. Tổng liều tối đa không vượt quá 50 mg.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Protamine sulfate ở trẻ em hiện chưa được thiết lập đầy đủ, vì vậy không khuyến cáo sử dụng thường quy trong nhóm đối tượng này.

Cách dùng

Protamine sulfate được tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch liên tục, với tốc độ tối đa 5 mg mỗi phút, và không vượt quá 50 mg trong vòng 10 phút.

Liều sử dụng được điều chỉnh theo lượng và loại heparin cần đảo ngược, đường dùng cũng như thời gian kể từ khi dùng heparin, trong đó mỗi liều không được vượt quá 50 mg.

Thuốc thường được dùng ở dạng dung dịch 10 mg/mL không pha loãng, nhưng cũng có thể pha với dung dịch glucose 5% hoặc natri clorid 0,9% để truyền tĩnh mạch. Các dung dịch sau khi pha phải sử dụng ngay và không được chứa chất bảo quản.

Thường gặp

Về tim mạch, có thể xuất hiện chậm nhịp tim, tụt huyết áp, sốc tim mạch hoặc sốc, đặc biệt khi tiêm tĩnh mạch quá nhanh.

Về hô hấp, người bệnh có thể khó thở.

Ít gặp

Có thể xảy ra phản ứng quá mẫn, bao gồm phản vệ hoặc phản ứng dạng phản vệ.

Huyết học: Chảy máu có thể xuất hiện khi dùng quá liều Protamine sulfate.

Về tim mạch, thuốc có thể gây tăng huyết áp và tăng áp lực động mạch phổi.

Ở hô hấp, đã ghi nhận phù phổi không do tim, đặc biệt ở bệnh nhân phẫu thuật tim có sử dụng tuần hoàn ngoài cơ thể.

Hiếm gặp

Về toàn thân, có thể xuất hiện đau lưng (ở người đang làm thủ thuật như thông tim), cảm giác nóng bừng, đỏ mặt và mệt mỏi.

Về tiêu hóa, có thể gặp buồn nôn và nôn.

Lưu ý chung

Lưu ý chung khi dùng Protamine sulfate:

• Chỉ sử dụng tại cơ sở y tế có đầy đủ phương tiện cấp cứu và theo dõi.
• Tiêm hoặc truyền tĩnh mạch chậm, không vượt quá 5 mg/phút để tránh tụt huyết áp và phản ứng nặng.
• Cần theo dõi huyết áp, nhịp tim và các chỉ số đông máu trong và sau khi dùng thuốc.
• Thận trọng ở người có tiền sử dị ứng cá, đã cắt ống dẫn tinh, hoặc từng dùng insulin chứa protamine do nguy cơ phản vệ cao hơn.
• Không dùng quá liều khuyến cáo vì có thể gây chảy máu ngược lại.
• Dung dịch đã pha loãng phải dùng ngay, không trộn chung với thuốc khác khi chưa biết tính tương hợp.
• Cần sẵn sàng thuốc và phương tiện chống sốc phản vệ trước khi tiêm protamine.
• Không tiêm nhanh bolus tĩnh mạch, vì có thể gây sụp huyết áp đột ngột và co thắt phế quản.
• Người bệnh đang phẫu thuật tim, lọc máu hoặc ECMO cần được theo dõi áp lực động mạch phổi và cung lượng tim khi dùng thuốc.
• Protamine không trung hòa hoàn toàn heparin trọng lượng phân tử thấp, do đó phải theo dõi anti-Xa hoặc dấu hiệu chảy máu sau điều trị.
• Thận trọng ở người có bệnh phổi, bệnh tim mạch nặng vì nguy cơ rối loạn huyết động cao hơn.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện chưa có đầy đủ dữ liệu về tác hại của Protamine sulfate đối với thai kỳ. Vì vậy, thuốc chỉ nên được sử dụng khi thật sự cần thiết, sau khi đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích điều trị và nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa rõ Protamine sulfate có bài tiết vào sữa mẹ hay không, do đó cần thận trọng khi dùng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú, đặc biệt khi trẻ còn nhỏ hoặc sinh non.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Protamine sulfate có thể gây tụt huyết áp, chậm nhịp tim, mệt mỏi hoặc khó thở, đặc biệt sau khi tiêm tĩnh mạch. Vì vậy, người bệnh không nên lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi tình trạng huyết động và thể trạng đã ổn định hoàn toàn sau khi dùng thuốc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Khi dùng quá liều Protamine sulfate, người bệnh có thể xuất hiện chảy máu, kèm theo tụt huyết áp, chậm nhịp tim, khó thở, buồn nôn, nôn, cũng như đỏ bừng mặt thoáng qua hoặc cảm giác nóng.

Cách xử lý khi quá liều

Trong xử trí quá liều hoặc phản ứng nặng do Protamine sulfate, cần theo dõi chặt chẽ các xét nghiệm đông máu và đảm bảo thông thoáng đường thở. Việc điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ, bao gồm truyền máu hoặc huyết tương tươi để bù lượng máu đã mất khi có chảy máu. Nếu xuất hiện tụt huyết áp, cần truyền dịch và có thể dùng các thuốc vận mạch như adrenalin, dobutamine hoặc dopamine để ổn định huyết động.

Quên liều và xử trí

Protamine sulfate là thuốc dùng trong cấp cứu và thủ thuật y khoa, được sử dụng tại cơ sở y tế dưới sự theo dõi của nhân viên chuyên môn, nên không có khái niệm “quên liều” như thuốc uống tại nhà. Việc dùng thuốc được điều chỉnh dựa trên liều heparin, xét nghiệm đông máu và tình trạng lâm sàng, vì vậy nếu cần bổ sung liều, bác sĩ sẽ tính toán và tiêm tiếp theo diễn biến của người bệnh.