Rofecoxib: Hoạt chất giảm đau và kháng viêm chọn lọc COX-2

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Rofecoxib

Loại thuốc

Thuốc chống viêm không steroid.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dạng thuốc và hàm lượng của Rofecoxib:

• Dạng bào chế: Viên nén uống.
• Hàm lượng thường gặp: 12,5 mg, 25 mg và 50 mg Rofecoxib/viên.

Các hàm lượng này từng được sử dụng trong điều trị đau và viêm trước khi Rofecoxib bị rút khỏi thị trường do nguy cơ tim mạch. Hiện nay, thông tin về dạng thuốc và hàm lượng chủ yếu mang ý nghĩa tham khảo học thuật và lịch sử dược học, không áp dụng cho kê đơn lâm sàng.

Thuốc được chỉ định trong kiểm soát đau và viêm ở viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp, các tình trạng đau cấp ở người trưởng thành và đau bụng kinh nguyên phát. Ngoài ra, thuốc còn từng được sử dụng để điều trị ngắn hạn các cơn đau nửa đầu, kể cả trường hợp có hoặc không kèm theo giai đoạn tiền triệu.

Rofecoxib là một thuốc chống viêm không steroid thuộc nhóm ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (COX-2). So với celecoxib, hoạt chất này không mang cấu trúc sulfonamide và không phụ thuộc hệ enzym CYP450 trong quá trình chuyển hóa. Tương tự các NSAID khác, Rofecoxib có tác dụng giảm viêm, giảm đau và hạ sốt.

Về cơ chế, NSAID làm giảm sự tạo thành prostaglandin bằng cách ức chế enzym cyclooxygenase trong con đường chuyển hóa acid arachidonic. Hiện nay đã xác định hai dạng enzym chính là COX-1 và COX-2. Dù cơ chế chi tiết chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, hiệu quả điều trị của NSAID chủ yếu liên quan đến ức chế COX-2, trong khi ức chế COX-1 thường gắn với các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa. Nhờ tính chọn lọc COX-2, Rofecoxib từng được kỳ vọng giúp hạn chế một số tác dụng phụ, tuy nhiên cần đánh giá đầy đủ hơn về mức độ an toàn của thuốc.

Hấp thu

Khả dụng sinh học khi dùng đường uống của Rofecoxib ở các liều điều trị thường áp dụng như 12,5 mg, 25 mg và 50 mg đạt mức trung bình khoảng 93%.

Phân bố

Ở trạng thái ổn định, Rofecoxib có thể tích phân bố biểu kiến tương đối lớn, khoảng 91 L khi dùng liều 12,5 mg và 86 L với liều 25 mg, cho thấy thuốc phân bố rộng trong các mô của cơ thể. Hoạt chất này liên kết với protein huyết tương khoảng 87%, chủ yếu là albumin, điều này có thể ảnh hưởng đến nồng độ thuốc tự do và khả năng tương tác với các thuốc khác.

Chuyển hóa

Rofecoxib được chuyển hóa chủ yếu tại gan, với cơ chế chính là quá trình khử do các enzym trong bào tương thực hiện. Các chất chuyển hóa chính gồm dẫn xuất cis-dihydro và trans-dihydro, chiếm khoảng 56% tổng lượng chất đánh dấu phóng xạ thu hồi trong nước tiểu. Bên cạnh đó, khoảng 8,8% liều dùng được bài xuất dưới dạng glucuronide của dẫn xuất hydroxyl, hình thành từ con đường chuyển hóa oxy hóa.

Quá trình chuyển hóa sinh học của Rofecoxib và các chất chuyển hóa này chỉ có khả năng đảo ngược ở mức rất thấp (< 5%). Đáng lưu ý, các chất chuyển hóa không còn hoạt tính ức chế COX-1 hay COX-2. Hệ enzym cytochrome P450 chỉ tham gia ở mức độ hạn chế, không giữ vai trò chính trong chuyển hóa của thuốc.

Thải trừ

Rofecoxib được đào thải chủ yếu qua thận dưới dạng các chất chuyển hóa, trong khi lượng thuốc còn hoạt tính được bài xuất ở dạng không đổi là rất thấp. Phần lớn liều dùng được thu hồi trong nước tiểu, chỉ một tỷ lệ nhỏ được thải qua phân.

Tương tác thuốc của Rofecoxib:

• Khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE inhibitors), Rofecoxib có thể làm giảm hiệu quả kiểm soát huyết áp của nhóm thuốc này.
• Việc phối hợp aspirin liều thấp với Rofecoxib có thể làm tăng nguy cơ loét đường tiêu hóa hoặc các biến chứng tiêu hóa khác so với khi sử dụng Rofecoxib đơn độc.
• Rofecoxib có khả năng làm giảm tác dụng lợi tiểu của furosemid và các thuốc lợi tiểu thiazid, do ức chế tổng hợp prostaglandin tại thận, đặc biệt ở một số bệnh nhân nhạy cảm.
• Khi dùng chung với lithium, Rofecoxib có thể làm tăng nồng độ lithium trong huyết tương và giảm thanh thải lithium qua thận, từ đó làm tăng nguy cơ ngộ độc lithium.
• Rifampicin, một chất cảm ứng enzym gan mạnh, có thể làm giảm khoảng 50% nồng độ Rofecoxib trong huyết tương khi sử dụng đồng thời.
• Việc phối hợp warfarin với Rofecoxib có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, do kéo dài thời gian prothrombin, vì vậy cần theo dõi chặt chẽ các chỉ số đông máu khi dùng chung.

Rofecoxib chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Rofecoxib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc. Thuốc cũng không được sử dụng cho những người đã từng xuất hiện hen phế quản, phù họng hoặc phù mặt, nổi mề đay hay các phản ứng dị ứng khác sau khi dùng aspirin hoặc các thuốc chống viêm không steroid (NSAID).

Liều dùng

Lưu ý: Rofecoxib đã được nhà sản xuất tự nguyện rút khỏi thị trường từ tháng 9/2004 do làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch nghiêm trọng như nhồi máu cơ tim và đột quỵ. Các thông tin dưới đây chỉ mang tính tham khảo học thuật, áp dụng cho giai đoạn thuốc còn được lưu hành tại Hoa Kỳ.

Người lớn

• Viêm khớp thoái hóa: 12,5 mg uống 1 lần mỗi ngày, có thể tăng tối đa 25 mg mỗi ngày.
• Viêm khớp dạng thấp: 25 - 50 mg uống 1 lần mỗi ngày.
• Đau bụng kinh nguyên phát: 50 mg uống 1 lần mỗi ngày, không quá 5 ngày.
• Giảm đau cấp tính: 50 mg uống 1 lần mỗi ngày, tối đa 5 ngày.
• Đau nửa đầu: 25 mg uống 1 lần mỗi ngày; có thể tăng tối đa 50 mg mỗi ngày.
• Liều dùng trong nghiên cứu lâm sàng (ngoài chỉ định): Rofecoxib được sử dụng với liều 50 mg trước phẫu thuật thay khớp gối (uống 24 giờ và 1 - 2 giờ trước mổ), sau đó duy trì 50 mg mỗi ngày trong 5 ngày và tiếp tục với liều 25 mg mỗi ngày trong 8 ngày tiếp theo; ngoài ra, ở bệnh nhân viêm tuyến tiền liệt mạn tính không do vi khuẩn, thuốc được dùng với liều 25 - 50 mg mỗi ngày trong thời gian 6 tuần.

Trẻ em

Giảm đau sau cắt amidan (nghiên cứu)
Trẻ từ 3 - 11 tuổi: 1 mg/kg hỗn dịch uống, dùng 45 phút trước khi gây mê.

Viêm khớp dạng thấp thiếu niên

• Trẻ từ 2 đến ≤17 tuổi, cân nặng 10 - 42 kg: 0,6 mg/kg mỗi ngày, tối đa 25 mg mỗi ngày (dạng hỗn dịch uống).
• Trẻ ≥42 kg: 25 mg uống 1 lần mỗi ngày.

Đối tượng khác

Ở bệnh nhân suy thận, không khuyến cáo sử dụng Rofecoxib cho người mắc bệnh thận giai đoạn cuối.

Đối với bệnh nhân suy gan, những trường hợp suy gan nhẹ đến trung bình cần thận trọng khi dùng thuốc, nên lựa chọn liều thấp hơn do nguy cơ tăng tác dụng không mong muốn và cần theo dõi chức năng gan trong quá trình điều trị. Rofecoxib không nên sử dụng ở bệnh nhân suy gan nặng.

Ở người cao tuổi, không yêu cầu điều chỉnh liều đặc biệt, tuy nhiên, nên khởi trị bằng liều thấp nhất trong khoảng liều khuyến cáo để đảm bảo an toàn.

Cách dùng

Rofecoxib được dùng đường uống, có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Thuốc nên được sử dụng đúng liều, đúng thời điểm theo chỉ định, không tự ý tăng liều hoặc kéo dài thời gian dùng. Khi sử dụng, cần nuốt nguyên viên với nước, không nhai hoặc nghiền nát nếu không có hướng dẫn khác. Do thuốc đã ngừng lưu hành, thông tin này chỉ mang tính tham khảo về mặt dược lý, không áp dụng trong thực hành điều trị hiện nay.

Bên cạnh những tác dụng cần thiết, Rofecoxib có thể gây ra một số tác dụng phụ không mong muốn như:

Các tác dụng phụ thường gặp hơn

Trong quá trình sử dụng, người bệnh có thể gặp các triệu chứng đường hô hấp và toàn thân như cảm giác tức hoặc tắc nghẽn vùng ngực, ho, sốt, hắt hơi và đau họng. Những biểu hiện này thường ở mức độ nhẹ đến trung bình nhưng vẫn cần được theo dõi nếu kéo dài hoặc nặng dần.

Các tác dụng phụ ít phổ biến hoặc hiếm gặp

Một số trường hợp có thể xuất hiện các dấu hiệu nghiêm trọng hơn liên quan đến đường tiêu hóa và toàn thân, bao gồm phân có máu hoặc phân đen như nhựa đường, cảm giác nóng rát ở ngực hoặc vùng bụng, đau bụng, nôn mửa kéo dài hoặc nôn ra máu hay chất giống bã cà phê. Ngoài ra, người bệnh có thể gặp ớn lạnh, khó thở, phát ban da, nổi mề đay, đau nhức cơ bắp, chán ăn hoặc tăng cân bất thường. Khi xuất hiện các triệu chứng này, cần ngừng thuốc và đánh giá y tế kịp thời.

Lưu ý chung

Trước khi dùng Rofecoxib, cần cân nhắc kỹ lợi ích và nguy cơ, đặc biệt ở những đối tượng có yếu tố nguy cơ tim mạch, tiêu hóa hoặc rối loạn chức năng gan, thận. Một số điểm cần lưu ý gồm:

• Chỉ sử dụng thuốc ở liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất cần thiết.
• Thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, tăng huyết áp, phù hoặc suy tim, do thuốc có thể làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch.
• Theo dõi các dấu hiệu xuất huyết tiêu hóa khi dùng kéo dài, nhất là ở người cao tuổi hoặc khi dùng đồng thời với aspirin, corticosteroid.
• Cần đánh giá và theo dõi chức năng gan và thận trong quá trình điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh nền.
• Tránh phối hợp với các thuốc chống viêm không steroid khác để hạn chế nguy cơ tác dụng không mong muốn.
• Ngừng thuốc và đi khám ngay khi xuất hiện các biểu hiện bất thường như đau ngực, khó thở, phù, phát ban nặng hoặc rối loạn tiêu hóa nghiêm trọng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Rofecoxib được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) xếp vào nhóm C đối với thai kỳ. Các nghiên cứu trên động vật ghi nhận nguy cơ gây dị tật bẩm sinh, trong khi hiện chưa có đủ dữ liệu an toàn từ nghiên cứu trên phụ nữ mang thai. Do đó, chỉ nên cân nhắc sử dụng Rofecoxib khi lợi ích điều trị được đánh giá là vượt trội so với nguy cơ tiềm ẩn. Đặc biệt, cần tránh dùng thuốc trong ba tháng cuối của thai kỳ vì nguy cơ gây đóng sớm ống động mạch ở thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Hiện chưa có thông tin đầy đủ về việc Rofecoxib có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Nhà sản xuất khuyến cáo cần thận trọng do khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ. Việc quyết định tiếp tục cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc nên được cân nhắc kỹ lưỡng, dựa trên mức độ cần thiết của điều trị đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Rofecoxib có thể gây một số tác dụng không mong muốn như chóng mặt, mệt mỏi hoặc cảm giác choáng váng ở một số người dùng. Những biểu hiện này có thể ảnh hưởng đến khả năng tập trung, phản xạ và phối hợp động tác. Vì vậy, người sử dụng cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc, đặc biệt trong giai đoạn đầu dùng thuốc hoặc khi xuất hiện các triệu chứng bất thường. Nếu cảm thấy không tỉnh táo hoặc giảm khả năng kiểm soát, nên tránh thực hiện các công việc đòi hỏi sự tập trung cao.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Khi sử dụng Rofecoxib quá liều, các triệu chứng có thể gặp tương tự như những phản ứng bất lợi của nhóm thuốc chống viêm không steroid, bao gồm buồn nôn, nôn, đau thượng vị, chóng mặt, buồn ngủ hoặc mệt mỏi. Trong những trường hợp nặng hơn, có thể xuất hiện rối loạn chức năng tiêu hóa, thận hoặc tim mạch.

Xử trí quá liều chủ yếu là điều trị hỗ trợ và theo dõi lâm sàng, kết hợp các biện pháp nhằm loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu khỏi đường tiêu hóa nếu phát hiện sớm. Hiện không có thuốc giải độc đặc hiệu cho Rofecoxib và thẩm tách máu không có hiệu quả trong việc loại bỏ hoạt chất này.

Cách xử lý khi quá liều

Khi xảy ra quá liều, cần áp dụng các biện pháp xử trí hỗ trợ tiêu chuẩn như làm sạch dạ dày, loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu khỏi đường tiêu hóa, đồng thời theo dõi sát tình trạng lâm sàng và tiến hành điều trị hỗ trợ toàn diện. Rofecoxib không bị loại trừ bằng phương pháp thẩm tách máu, do đó biện pháp này không có hiệu quả trong xử trí quá liều.

Quên liều và xử trí

Khi quên một liều Rofecoxib, người dùng nên uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời điểm nhớ ra đã gần với liều kế tiếp, cần bỏ qua liều đã quên và tiếp tục dùng liều tiếp theo như lịch trình bình thường. Không dùng gấp đôi liều để bù cho liều đã bỏ lỡ, vì có thể làm tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn.