Sunitinib: Thuốc điều trị ung thư biểu mô

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Sunitinib

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang cứng gelatin 12,5 mg; 25 mg; 37,5 mg hoặc 50 mg sunitinib (dưới dạng muối malat).

Sunitinib được chỉ định dùng để điều trị trong các trường hợp:

• Khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST - gastrointestinal stromal tumor) sau khi thất bại điều trị bằng imatinib mesylat do bị đề kháng hoặc không dung nạp.
• Ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn (MRCC - metastatic renal cell carcinoma) ở những bệnh nhân chưa được dùng thuốc hoặc sau khi thất bại điều trị với cytokine.
• Khối u thần kinh nội tiết có nguồn gốc tuyến tụy (PNET).

Thuốc Sunitinib ức chế nhiều thụ thể tyrosin kinase (RTKs) liên quan tới sự phát triển của khối u, sự tân tạo mạch máu và sự tiến triển của ung thư. Sunitinib ức chế được các thụ thể yếu tố tăng nguồn gốc tiểu cầu (PDGFRα và PDGFRβ), các thụ thể yếu tố tăng trưởng của nội mô mạch máu (VEGFR1, VEGFR2 và VEGFR3), thụ thể yếu tố thân tế bào (KIT), tyrosin kinase - 3 giống Fms (FLT 3), thụ thể loại 1 của yếu tố kích thích cụm tế bào (CSF-1R) và thụ thể yếu tố dinh dưỡng thần kinh dẫn xuất từ dòng tế bào sao (RET).

Sự ức chế của thuốc sunitinib tới hoạt tính của các RTK đã được chứng minh bằng các thử nghiệm về tế bào học và hóa sinh học, còn sự ức chế về chức năng đã được chứng minh trong các thử nghiệm tăng sinh tế bào. Chất chuyển hóa chính của sunitinib cũng có hoạt tính tương tự so với chất mẹ sunitinib trong các thử nghiệm về tế bào học và hóa sinh học.

Hấp thu

Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong vòng 6 - 12 giờ (Tmax) sau khi uống. Thức ăn không có ảnh hưởng tới sinh khả dụng của sunitinib.

Phân bố

In vitro, sunitinib gắn 95% và chất chuyển hóa có hoạt tính của chất này gắn 90% vào protein huyết tương và không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng 100 - 4000 nanogam/ml. Thể tích phân bố biểu kiến (Vd/F) của thuốc sunitinib lớn (2230 lít) chứng tỏ có phân bố vào các mô.

Chuyển hóa

Nghiên cứu in vitro cho thấy thuốc sunitinib không gây cảm ứng và cũng không ức chế các enzym CYP chính, bao gồm CYP3A4. Sunitinib chuyển hóa chủ yếu qua enzym cytochrome P450, CYP3A4 để tạo nên chất chuyển hóa chủ yếu còn hoạt tính, sau đó chuyển hóa tiếp tục cũng qua CYP3A4. Chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu chiếm 23 - 37% của tổng lượng thuốc trong tuần hoàn.

Thải trừ

Thải trừ chủ yếu qua phân (61%); qua thận chỉ có 16% của liều dùng cho thuốc sunitinib và các chất chuyển hóa. Tổng độ thanh thải theo đường uống là khoảng 34 - 62 lít/giờ, với sự dao động giữa các bệnh nhân là 40%.

Sau khi những người tình nguyện khỏe mạnh nhận một liều thuốc uống, thời gian bán thải cuối cùng của thuốc sunitinib và chất chuyển hoá chính desethyl tương ứng là khoảng 40 - 60 giờ và 80 - 100 giờ.

Tương tác Sunitinib với các thuốc khác

Các thuốc có thể làm tăng nồng độ sanitinib trong huyết tương: Chất ức chế mạnh CYP3A4, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, nước bưởi ép.

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ thuốc sunitinib trong huyết tương: Chất gây cảm ứng CYP3A4, rifampicin, phenytoin, dexamethason, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital hoặc cây St. John's.

Thuốc Sunitinib chống chỉ định cho các bệnh nhân mẫn cảm với sunitinib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Người lớn

Đối với GIST và MRCC, liều khuyến cáo là uống một lần duy nhất 50 mg mỗi ngày, dùng trong 4 tuần liên tiếp, sau đó là thời gian nghỉ 2 tuần (thời gian biểu 4/2) để tạo thành chu kỳ trọn vẹn 6 tuần.

Đối với PNET, liều khuyến cáo là 37,5 mg, uống một lần mỗi ngày mà không có thời gian nghỉ ngơi theo lịch trình.

Có thể dùng sunitinib cùng hoặc không cùng thức ăn.

Thay đổi liều dùng Sunitinib

Độ an toàn và dung nạp

Thay đổi liều theo gia số 12,5 mg được áp dụng căn cứ vào độ an toàn và khả năng dung nạp của từng cá thể để dùng tới 75 mg hoặc giảm xuống 25 mg.

Có thể phải dùng liều dựa theo độ an toàn và khả năng dung nạp của từng cá thể.

Ức chế/cảm ứng CYP3A4

Nên tránh phối hợp sunitinib với các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 như rifampicin. Nếu không thể tránh phối hợp thì liều sunitinib cần tăng theo gia số 12,5 mg cho tới liều tối đa là 87,5 mg mỗi ngày, dựa trên cơ sở theo dõi cẩn thận về khả năng dung nạp thuốc.

Cần tránh phối hợp sunitinib với các chất ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazol. Nếu không thể tránh phối hợp, cần giảm liều sunitinib theo gia số cho đến liều tối thiểu mỗi ngày là 37,5 mg.

Khuyến cáo khi cần dùng thuốc khác cùng với sunitinib, nên chọn thuốc không có hoặc có rất ít tiềm năng gây cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4.

Trẻ em

Chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả của sunitinib trên bệnh nhân nhi.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi. Không nhận thấy sự khác biệt đáng kể nào về độ an toàn và hiệu quả của thuốc giữa bệnh nhân trẻ tuổi và bệnh nhân cao tuổi.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều khi dùng sunitinib cho bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-ugi loại A) hoặc trung bình (Child-Pugh loại B). Chưa có nghiên cứu sử dụng sụnitinib ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều khởi đầu khi dùng sunitinib cho bệnh nhân suy thận (nhẹ - nặng) hoặc cho bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang phải thẩm tách máu. Việc điều chỉnh liều dùng tiếp theo nên dựa vào độ an toàn và khả năng dung nạp của mỗi bệnh nhân.

Thường gặp khi dùng Sunitinib

Mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn, viêm miệng, khó tiêu, nôn; đổi màu da; phát ban, khô da; đổi màu tóc.

Suy nhược, rối loạn vị giác; chán ăn và tăng huyết áp, giảm bạch cầu trung tính, tăng lipase, chảy máu cam, giảm tiểu cầu, thiếu máu, suy giáp, đau đầu, sắc hiệu, đau bụng, táo bón, đầy hơi, bệnh trào ngược dạ dày-thực quản.

Khô miệng, đau lưỡi, đau miệng, rối loạn sắc tố da, hội chứng vết ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay, bàn chân, đau ở đầu các chi, đau khớp, đau cơ, phù, viêm niêm mạc, giảm haemoglobin, tăng creatin phosphokinase trong máu, phân suất tống máu giảm.

Ít gặp

Viêm mô hoại tử, nhiễm khuẩn, quá mẫn cảm, cường giáp, xuất huyết não, tai biến mạch máu não, thiếu máu tạm thời, suy tim sung huyết, nhồi máu cơ tim, suy tim, bệnh cơ tim, tràn dịch màng tim, điện tâm đồ QT kéo dài.

Xuất huyết khối u, xuất huyết phổi, suy hô hấp, thủng đường tiêu hóa, viêm tụy, lỗ rò hậu môn, viêm đại tràng, suy gan, viêm túi mật.

Chức năng gan bất thường, u xương hàm, lỗ rò, xuất huyết đường tiết niệu, suy nhược, tăng creatine phosphokinase máu, hormone kích thích tuyến giáp trong máu tăng.

Hiếm gặp

Bệnh vi mạch huyết khối, phù mạch, viêm tuyến giáp, hội chứng ly giải khối u, hội chứng bệnh não có hồi phục sau, suy thất trái.

Torsade de pointes, viêm gan, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, viêm da mủ, hoại tử thượng bì nhiễm độc, tiêu cơ vân, bệnh cơ, hội chứng thận hư.

Lưu ý chung khi dùng Sunitinib

Có thể xảy ra mất sắc tố da hoặc tóc, da khô, dày hoặc nứt da, rộp da hoặc có khi phát ban ở gan bàn tay, chân, phản ứng da nghiêm trọng như hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson trong quá trình điều trị với sunitinib.

Các hiện tượng chảy máu đã được báo cáo như xuất huyết đường tiêu hóa, hô hấp, khối u, đường tiết niệu và não, thủng đường tiêu hóa đã xảy ra ở các bệnh nhân bị u ác tính trong ổ bụng có sử dụng sunitinib.

Viêm tụy, tăng lipase và amylase - huyết thanh, nhiễm độc gan nặng đôi khi gây tử vong, đã được báo cáo.

Giảm số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính và giảm số lượng tiểu cầu đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng.

Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có nguy cơ hoặc có tiền sử bị những biến cố tim mạch, bệnh nhân đã có tiền sử kéo dài đoạn QT, đang dùng thuốc chống loạn nhịp tim, hoặc bệnh nhân trước đây đã có bệnh tim, nhịp tim chậm hoặc có rối loạn điện giải.

Bệnh nhân cần được sàng lọc loại trừ bệnh tăng huyết áp và phải được kiểm soát hợp lý.

Khuyến cáo xét nghiệm chức năng giáp trạng ban đầu, giám sát chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng rối loạn chức năng tuyến giáp khi điều trị bằng sunitinib.

Bệnh nhân bị co giật và có dấu hiệu triệu chứng chắc chắn về hội chứng viêm não trắng phía sau có thể phục hồi, cần được kiểm soát bằng chăm sóc y tế, bao gồm kiểm soát huyết áp, khuyến cáo tạm ngừng dùng sunitinib.

Khuyến cáo tạm ngừng điều trị bằng thuốc sunitinib vì lý do thận trọng ở những bệnh nhân đang trải qua các quy trình phẫu thuật lớn.

Cần thận trọng khi sử dụng sunitinib và biphosphonat tiêm tĩnh mạch (IV) đồng thời hay tuần tự.

Có nguy cơ xuất hiện hội chứng ly giải khối u ở những bệnh nhân có khối u lớn trước khi phẫu thuật.

Cần ngưng liệu pháp sunitinib ở bệnh nhân phát triển viêm cân mạc hoại tử.

Khuyến cáo nên tiến hành phân tích nước tiểu ban đầu và bệnh nhân cần được giám sát protein niệu mới bị hoặc bị nặng thêm.

Việc giảm glucose huyết đã được báo cáo trong quá trình điều trị với sunitinib.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại D. Chưa có những nghiên cứu về sử dụng thuốc sunitinib trong thai kỳ ở người. Nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có độc tính trên sự sinh sản, bao gồm gây quái thai. Không dùng sunitinib trong thai kỳ hoặc cho phụ nữ không có biện pháp tránh thai an toàn, hữu hiệu, trừ khi lợi ích cho mẹ vượt hẳn nguy cơ tiềm tàng với thai nhi.

Nếu dùng sunitinib khi có thai, hoặc nếu bệnh nhân trót có thai trong khi đang dùng sunitinib thì bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy cơ tiềm tàng với thai nhi. Phụ nữ có khả năng mang thai được khuyến nghị tránh mang thai khi điều trị bằng thuốc sunitinib.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Sunitinib và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc bài tiết được qua sữa của chuột cống mẹ. Chưa rõ sunitinib và chất chuyển hóa chính có hoạt tính của nó có bài tiết qua sữa người hay không. Ngừng cho con bú hoặc dùng thuốc vì nguy cơ tiềm ẩn ở trẻ bú mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Sunitinib có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Bệnh nhân nên được thông báo rằng họ có thể bị chóng mặt trong khi điều trị bằng sunitinib.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các trường hợp quá liều đã được báo cáo, một số trường hợp liên quan đến các tác dụng không mong muốn phù hợp với đặc tính an toàn đã được biết của sunitinib.

Cách xử lý khi quá liều thuốc Sunitinib

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu khi quá liều thuốc sunitinib và điều trị quá liều nên dựa vào các biện pháp hỗ trợ chung. Khi có chỉ định, cần thải lượng thuốc chưa hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày.

Quên liều và xử trí

Khi quên không uống một liều, bệnh nhân không được uống liều bổ sung. Bệnh nhân cần dùng liều thông thường đã được chỉ định vào ngày hôm sau.