Telbivudine - Chất kháng vi rút viêm gan B

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Telbivudine.

Loại thuốc

Thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside / nucleotide (NRTIs).

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim telbivudine 600mg có dạng viên nén bao phim màu trắng đến hơi vàng, hình bầu dục, được in chìm với “LDT” ở một mặt.

Dung dịch uống telbivudine là một chất lỏng trong suốt, không màu đến vàng nhạt, có hương vị chanh dây. Dung dịch uống chứa 100 mg telbivudine trên 5 ml. Do đó, 30 mL dung dịch uống cung cấp liều lượng 600 mg telbivudine.

Điều trị viêm gan B mãn tính ở bệnh nhân người lớn bị bệnh gan còn bù và có bằng chứng về sự nhân lên của virus, nồng độ alanin aminotransferase (ALT) trong huyết thanh tăng liên tục và bằng chứng mô học về tình trạng viêm và / hoặc xơ hóa hoạt động.

Telbivudine là một chất tương tự thymidine nucleoside tổng hợp có hoạt tính chống lại HBV DNA polymerase. Nó được phosphoryl hóa hiệu quả bởi các kinase của tế bào thành dạng triphosphat hoạt động, có thời gian bán hủy nội bào là 14 giờ. Telbivudine-5'-triphosphate ức chế HBV DNA polymerase (men sao chép ngược) bằng cách cạnh tranh với chất nền tự nhiên, thymidine 5'-triphosphate. Sự kết hợp của telbivudine-5'-triphosphate vào DNA của virus gây ra sự kết thúc chuỗi DNA, dẫn đến ức chế sự sao chép của HBV.

Hấp thu

Sau khi uống một liều duy nhất 600 mg telbivudine ở người khỏe mạnh, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của telbivudine là 3,2 ± 1,1 μg / ml (trung bình ± SD) và xảy ra ở mức trung bình 3,0 giờ sau liều.

Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu telbivudine.

Phân bố

Liên kết in vitro của telbivudine với protein huyết tương người thấp (3,3%).

Chuyển hóa

Không có chất chuyển hóa nào của telbivudine được phát hiện sau khi sử dụng 14C-telbivudine ở người. Telbivudine không phải là chất nền, chất ức chế hoặc chất cảm ứng của hệ thống enzym cytochrom P450 (CYP450).

Thải trừ

Sau khi đạt đến nồng độ đỉnh, lượng telbivudine trong huyết tương giảm theo cấp số nhân với thời gian bán thải cuối cùng (T1/2) là 41,8 ± 11,8 giờ. Telbivudine được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chất không thay đổi.

Tương tác Telbivudine với các thuốc khác

Vì telbivudine được thải trừ chủ yếu bằng cách bài tiết qua thận, nên việc dùng chung telbivudine với các chất ảnh hưởng đến chức năng thận (như aminoglycoside, thuốc lợi tiểu quai, hợp chất platinum, vancomycin, amphotericin B) có thể ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương của telbivudine và / hoặc chất dùng chung . Nên thận trọng khi sử dụng kết hợp telbivudine với các sản phẩm thuốc này.

Một thử nghiệm lâm sàng điều tra sự kết hợp của telbivudine, 600 mg mỗi ngày, với pegylated interferon alfa-2a, 180 microgam mỗi tuần một lần bằng cách tiêm dưới da, chỉ ra rằng sự kết hợp này có liên quan đến tăng nguy cơ phát triển bệnh thần kinh ngoại vi. Chống chỉ định kết hợp telbivudine với bất kỳ sản phẩm nào có interferon alfa.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Chống chỉ định dùng chung telbivudine với pegylated interferon alfa-2a vì làm tăng nguy cơ bệnh thần kinh ngoại biên ( xem mục Tương tác thuốc).

Người lớn và Thanh thiếu niên (16 tuổi trở lên)

Liều khuyến cáo là 600 mg (một viên) một lần mỗi ngày.

Dung dịch uống có thể được xem xét cho những bệnh nhân gặp khó khăn khi nuốt viên nén.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của telbivudine ở trẻ em vẫn chưa được thiết lập. Không có sẵn dữ liệu.

Đối tượng khác

Suy thận:

Không cần điều chỉnh liều khuyến cáo của telbivudine ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≥ 50 ml / phút. Cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <50 ml / phút, kể cả những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang chạy thận nhân tạo. Khuyến cáo giảm liều hàng ngày khi sử dụng dung dịch uống telbivudine, như được nêu chi tiết trong Bảng 1 dưới đây. Nếu không thể sử dụng dung dịch uống, có thể sử dụng viên nén bao phim để thay thế và nên điều chỉnh liều bằng cách tăng khoảng thời gian giữa các liều, như được nêu chi tiết trong Bảng 1.

Bảng 1 Điều chỉnh chế độ dùng thuốc Sebivo ở bệnh nhân suy thận

* Bệnh thận giai đoạn cuối.

** Trong trường hợp không thể sử dụng dung dịch uống.

Tính an toàn và hiệu quả của các hướng dẫn điều chỉnh liều này không phải tối ưu và chưa được đánh giá trên lâm sàng. Do đó, khuyến cáo theo dõi lâm sàng chặt chẽ ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối:

Đối với bệnh nhân bị ESRD, nên dùng telbivudine sau khi thẩm tách máu, và liều lượng tham khảo theo Bảng 1.

Suy gan:

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.

Thường gặp

• Rối loạn hệ thần kinh: Chóng mặt, nhức đầu.
• Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Ho.
• Rối loạn tiêu hóa: Tiêu chảy, tăng lipase máu, buồn nôn, đau bụng.
• Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban.
• Rối loạn chung và tình trạng cơ địa: Mệt mỏi.
• Các chỉ số: Creatine phosphokinase máu tăng, alanin aminotransferase máu tăng, amylase máu tăng.

Ít gặp

• Rối loạn hệ thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, rối loạn chức năng thần kinh, giảm mê, dị cảm, đau thần kinh tọa.
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Bệnh cơ / viêm cơ, đau khớp, đau cơ, đau tứ chi, đau lưng, co thắt cơ, đau cổ, đau mạn sườn.
• Rối loạn chung và tình trạng cơ địa: Khó chịu.
• Các chỉ số: Tăng aspartate aminotransferase.

Hiếm gặp

• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Nhiễm toan lactic.
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Tiêu cơ vân.

Lưu ý chung khi dùng Telbivudine

Các đợt cấp tính nặng của bệnh viêm gan B mãn tính tương đối thường xuyên và được đặc trưng bởi sự tăng ALT huyết thanh thoáng qua. Nhìn chung, bùng phát ALT xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân HBeAg dương tính hơn ở bệnh nhân HBeAg âm tính. Nguy cơ mất bù ở gan - và đợt cấp sau đó của bệnh viêm gan - có thể tăng lên ở bệnh nhân xơ gan. Do đó, những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ.

Các đợt cấp của viêm gan cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã chấm dứt điều trị viêm gan B. Cũng đã có báo cáo về các đợt cấp bệnh nặng - và đôi khi gây tử vong - sau điều trị. Do đó, chức năng gan nên được theo dõi định kỳ với cả theo dõi lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất 6 tháng sau khi ngừng điều trị viêm gan B.

Nhiễm toan lactic

Các trường hợp nhiễm acid lactic hiếm gặp sau tiếp thị đã được báo cáo khi dùng telbivudine. Các trường hợp thường thứ phát sau các tình trạng nghiêm trọng khác (ví dụ như tiêu cơ vân) và / hoặc liên quan đến các biến cố liên quan đến cơ (ví dụ như bệnh cơ, viêm cơ). Khi thứ phát sau các bệnh lý khác, một số trường hợp cũng có liên quan đến viêm tụy, suy gan / nhiễm mỡ gan và suy thận. Trong một số trường hợp, kết cục tử vong được báo cáo khi nhiễm toan lactic là thứ phát sau tiêu cơ vân. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ.

Nên ngừng điều trị bằng telbivudine khi xảy ra nhiễm toan chuyển hóa / acid lactic không rõ nguyên nhân. Các triệu chứng tiêu hóa lành tính, chẳng hạn như buồn nôn, nôn và đau bụng, có thể là dấu hiệu của sự phát triển nhiễm toan lactic.

Bệnh cơ

Các trường hợp bệnh cơ và đau cơ đã được báo cáo khi sử dụng telbivudine vài tuần đến vài tháng sau khi bắt đầu điều trị. Các trường hợp tiêu cơ vân đã được báo cáo trong quá trình sử dụng telbivudine sau khi tiếp thị.

Nên ngừng điều trị bằng telbivudine nếu bệnh cơ được chẩn đoán.

Người ta không biết liệu nguy cơ mắc bệnh cơ trong khi điều trị bằng telbivudine có tăng lên khi sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc khác có liên quan đến bệnh cơ hay không (ví dụ statin, fibrat hoặc ciclosporin). Các bác sĩ cân nhắc điều trị đồng thời với các thuốc khác có liên quan đến bệnh cơ nên cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn và nên theo dõi bệnh nhân về bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào gợi ý bệnh cơ.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên

Bệnh thần kinh ngoại biên đã được báo cáo không phổ biến ở những bệnh nhân được điều trị bằng telbivudine. Nếu nghi ngờ mắc bệnh thần kinh ngoại biên, nên xem xét lại việc điều trị bằng telbivudine.

Một nghiên cứu đã quan sát thấy sự gia tăng nguy cơ phát triển bệnh thần kinh ngoại biên khi telbivudine và pegylated interferon alfa-2a được sử dụng đồng thời. Không thể loại trừ nguy cơ gia tăng như vậy đối với interferon alfa khác (pegylated hoặc tiêu chuẩn). Hơn nữa, lợi ích của việc kết hợp telbivudine với interferon alfa (pegylated hoặc tiêu chuẩn) hiện chưa được xác định. Do đó, chống chỉ định kết hợp telbivudine với pegylated hoặc interferon alfa tiêu chuẩn.

Chức năng thận

Telbivudine được thải trừ chủ yếu bằng cách bài tiết qua thận, do đó khuyến cáo điều chỉnh khoảng cách liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <50 ml / phút, kể cả bệnh nhân đang thẩm tách máu (tham khảo mục Liều lượng).

Bệnh nhân xơ gan không mất bù

Do dữ liệu có sẵn hạn chế (khoảng 3% bệnh nhân tham gia đã bị xơ gan), nên đặc biệt thận trọng khi sử dụng telbivudine cho bệnh nhân xơ gan. Những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ về lâm sàng, sinh hóa.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Telbivudine không gây quái thai và không có tác dụng phụ nào đối với sự phát triển của phôi và bào thai trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Các nghiên cứu trên chuột và thỏ mang thai cho thấy rằng telbivudine đi qua nhau thai. Các nghiên cứu về độc tính phát triển cho thấy không có bằng chứng về tác hại đối với thai nhi ở chuột và thỏ.

Không có thử nghiệm đầy đủ và có kiểm soát về telbivudine ở phụ nữ mang thai, nên chỉ sử dụng telbivudine trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích tiềm năng lớn hơn nguy cơ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không nên dùng telbivudine ở phụ nữ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Telbivudine có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Không có thông tin về quá liều cố ý của telbivudine, nhưng một đối tượng đã được sử dụng quá liều không chủ ý mà không có triệu chứng. Liều thử nghiệm lên đến 1.800 mg / ngày, gấp ba lần so với liều khuyến cáo hàng ngày, đã được dung nạp tốt. Liều lượng telbivudine dung nạp tối đa chưa được xác định.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, nên ngừng dùng telbivudine và áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ chung thích hợp nếu cần. Có thể cân nhắc chạy thận nhân tạo. Trong vòng 2 giờ, sau một liều telbivudine 200 mg duy nhất, một đợt thẩm tách máu kéo dài 4 giờ để loại bỏ khoảng 23% liều telbivudine.

Quên liều và xử trí

Nếu bỏ lỡ một liều, bệnh nhân chỉ có thể dùng liều đã quên tối đa 4 giờ trước khi dùng liều kế tiếp theo lịch trình. Liều tiếp theo nên được thực hiện vào thời điểm thông thường.