Ticlopidine: Thuốc kháng tiểu cầu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ticlopidine (ticlopidin hydroclorid)

Loại thuốc

Thuốc kháng tiểu cầu (ức chế ngưng tập tiểu cầu)

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên bao phim 250 mg (ticlopidine hydroclorid)

Làm giảm nguy cơ đột quỵ huyết khối ở người bệnh đã có đột quỵ huyết khối xảy ra trước đó và ở người có những dấu hiệu báo trước (như cơn thiếu máu cục bộ nhất thời, thoáng mù một mắt hoặc mù thoáng qua (amaurosis fugax), rối loạn thần kinh do thiếu máu cục bộ thần kinh có thể phục hồi, đột quỵ nhỏ).

Chỉ dùng ticlopidine để điều trị cho những người không thể dung nạp hoặc thất bại khi dùng liệu pháp aspirin trong trường hợp chỉ định để dự phòng đột quỵ.

Điều trị chứng khập khiễng cách hồi và bệnh tim thiếu máu cục bộ. 

Điều trị bổ trợ cùng aspirin sau khi đặt stent thành công trong mạch vành để giảm tỉ lệ huyết khối bán cấp tính do stent.

Phòng ngừa tắc nghẽn và mất tiểu cầu trong những thủ thuật tuần hoàn ngoài cơ thể (extracorporeal circulatory procedures).

Ticlopidine, dẫn chất thienopyridin, là thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu, làm suy giảm chức năng tiểu cầu bằng cách gây trạng thái giống như nhược tiểu cầu. Ticlopidine cần qua sinh chuyển hóa in vivo để thành chất chuyển hóa tuy chưa xác định nhưng có hoạt tính (thuốc có tác dụng như một tiền dược).

Chất chuyển hóa có tác dụng phong bế vĩnh viễn thành phần P2Y12 của thụ thể ADP, như vậy ngăn chặn hoạt hóa phức hợp thụ thể, do đó làm giảm ngưng tập tiểu cầu. Tiểu cầu bị ticlopidine phong bế suốt đời tiểu cầu (khoảng 1 tuần). Khi uống, ticlopidine ức chế ngưng tập tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu, phụ thuộc vào liều và thời gian điều trị.

Ticlopidine có nhiều độc tính về huyết học, nên phải do thầy thuốc chuyên khoa chỉ định. Phải đánh giá đầy đủ tình trạng máu gồm cả đếm tiểu cầu và công thức bạch cầu, trước khi bắt đầu điều trị, rồi sau đó cứ 2 tuần một lần trong 3 tháng đầu, từ khi bắt đầu điều trị với ticlopidine.

Hấp thu

Thuốc bắt đầu có tác dụng trong vòng 6 giờ, đạt tác dụng tối đa sau 3 - 5 ngày điều trị. Sau khi uống một liều duy nhất 250 mg, ticlopidine được hấp thu nhanh và có nồng độ ổn định trong huyết tương đạt đỉnh trung bình 0,9 mg/ml, khoảng 2 giờ sau khi uống và được chuyển hóa mạnh. Hấp thu ở đường tiêu hóa từ 80 - 90%.

Phân bố

98% ticlopidine liên kết thuận nghịch với protein huyết tương, chủ yếu với albumin và lipoprotein huyết thanh. Sự liên kết với albumin và các lipoprotein không bão hòa xảy ra trên một phạm vi nồng độ rộng. Ticlopidine liên kết chỉ có 15% hoặc ít hơn với acid alpha1 glycoprotein.

Chuyển hóa

Ticlopidine chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu bằng N-dealkyl hóa và oxy hóa vòng thiophen, chỉ phát hiện số lượng rất nhỏ (dưới 1%) thuốc dưới dạng không biến đổi trong nước tiểu.

Sau khi uống ticlopidine, 60% liều thuốc thải trừ trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa và 25% trong phân. Khoảng 40 - 50% chất chuyển hóa lưu thông trong huyết tương liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương, có thể do acyl-hóa; đã xác định có 4 chất chuyển hóa ở người.

Thải trừ

Thời gian bán thải của ticlopidine là 12 - 36 giờ, tăng lên tới 4 - 5 ngày sau khi cho liều liên tục. Ở người cao tuổi, thời gian bán thải của ticlopidine, sau liều duy nhất 250 mg, khoảng 12,6 giờ; dùng thuốc lặp lại ở liều 250 mg, ngày 2 lần, thì thời gian bán thải cuối cùng tăng lên tới 4 - 5 ngày và nồng độ ticlopidine trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau khoảng 14 - 21 ngày.

Độ thanh thải của ticlopidine giảm theo tuổi. Nồng độ đáy đạt trạng thái ổn định ở người cao tuổi (tuổi trung bình 70) bằng khoảng gấp đôi so với người trẻ tuổi.

Tương tác với các thuốc khác

Tránh dùng đồng thời ticlopidine với: Clopidogrel, thioridazin. 

Ticlopidine gây tăng 30% nửa đời huyết tương của antipyrine.

Ticlopidine làm tăng tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của aspirin và những thuốc NSAID khác. 

Nồng độ ticlopidine trong huyết tương sau khi dùng thuốc kháng acid giảm 18%.

Cimetidin dùng dài ngày làm giảm 50% độ thanh thải của một liều duy nhất ticlopidine.

Dùng đồng thời ticlopidine với digoxin làm giảm nhẹ (khoảng 15%) nồng độ digoxin trong huyết tương. Tác dụng điều trị của digoxin ít hoặc không thay đổi.

Ticlopidine làm tăng có ý nghĩa thời gian bán thải của theophylin từ 8,6 - 12,2 giờ và làm giảm độ thanh thải huyết tương toàn phần của theophylin.

Dùng phenobarbital dài ngày không làm thay đổi tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của ticlopidine.

Dùng kết hợp với ticlopidine với phenytoin làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương kết hợp với ngủ gà và ngủ lịm.

Tương tác với thực phẩm

Sinh khả dụng đường uống của ticlopidine tăng lên 20% khi dùng sau bữa ăn.

Tạng chảy máu, loét dạ dày tá tràng, chảy máu trong sọ, bệnh về máu, rối loạn tạo máu (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, có bệnh sử ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối hoặc thiếu máu bất sản).

Quá mẫn với ticlopidine hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. 

Tổn thương gan nặng.

Liều dùng Ticlopidine

Người lớn

Liều chung cho các chỉ định:

250 mg/lần, ngày uống 2 lần vào bữa ăn.

Trường hợp đặt stent trong động mạch vành:

Điều trị bắt đầu ngay trước hoặc vào ngày đặt stent trong động mạch vành và tiếp tục trong 4 - 6 tuần, với liều 250 mg/lần, ngày 2 lần (500 mg) kết hợp với aspirin (100 - 325 mg/ngày).

Điều trị sau đó thay bằng aspirin duy nhất (75 - 100 mg), tối đa: 300 - 325 mg.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em < 18 tuổi.

Đối tượng khác 

Suy thận: Giảm liều hoặc ngừng thuốc nếu có biến chứng xuất huyết hoặc tạo máu.

Suy gan nặng: Chống chỉ định.

Người già: Tính an toàn và hiệu quả tương tự như ở người trẻ tuổi trong các thử nghiệm lâm sàng; tuy nhiên, không thể loại trừ tăng nhạy cảm với ticlopidine.

Cách dùng

Ticlopidine được dùng uống. Nên uống thuốc cùng với thức ăn để tăng mức tối đa hấp thu ở dạ dày - ruột và dung nạp thuốc.

Thường gặp 

Tăng cholesterol toàn phần, tăng triglycerid. 

Giảm bạch cầu trung tính, ban xuất huyết.

Buồn nôn, khó tiêu, đau dạ dày - ruột, nôn, đầy hơi, chán ăn, tiêu chảy.

Ban, ngứa, chóng mặt.

Xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng phosphatase kiềm.

Tăng cholesterol huyết thanh.

Ít gặp 

Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (dưới 450/mm3) và giảm tiểu cầu (miễn dịch), chảy máu kết mạc.

Đầy bụng, loét dạ dày - tá tràng.

Mày đay, ban dát sần, ban đỏ đa dạng, ban đỏ nốt, lupus ban đỏ hệ thống.

Ù tai, suy nhược, đau.

Hiếm gặp

Suy tủy, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng tiểu cầu, chảy máu nội sọ, giảm natri huyết, thiếu máu tan huyết, huyết niệu, đa kinh, bệnh huyết thanh.

Viêm gan, hoại tử gan, chứng vàng da.

Viêm cơ, viêm phổi dị ứng, viêm mạch, nhiễm khuẩn, suy thận, hội chứng thận hư, bệnh thần kinh ngoại biên.

Lưu ý chung

Phải cân nhắc lợi ích điều trị có trội hơn nguy cơ có thể xảy ra và phải báo cho người bệnh biết về những nguy cơ đó.

Cần phải đánh giá đầy đủ tình trạng máu gồm cả đếm tiểu cầu và công thức bạch cầu, trước khi bắt đầu điều trị, rồi sau đó cứ 2 tuần một lần cho tới cuối tháng thứ ba của đợt điều trị.

Phải ngừng ticlopidine ngay trong trường hợp có giảm bạch cầu trung tính (dưới 1500/mm3) hoặc giảm tiểu cầu (dưới 100000/mm3). Cũng phải làm xét nghiệm máu trong vòng 2 tuần sau khi ngừng điều trị.

Phải ngừng ticlopidine ngay trong trường hợp viêm họng, loét miệng, xu hướng chảy máu bất thường, chảy máu da nhẹ hoặc phân đen. Phải ngừng điều trị khi có vàng da. Không được tiếp tục điều trị cho tới khi loại trừ được chứng giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu.

Khi có ban xuất huyết do giảm tiểu cầu huyết khối thì không nên điều trị cho người bệnh bằng truyền tiểu cầu. 

Không được dùng đồng thời ticlopidine với những thuốc khác có tác động đến đông máu (heparin, thuốc chống đông máu uống hoặc thuốc chống viêm không steroid).

Phải ngừng điều trị ticlopidine ít nhất một tuần trước khi phẫu thuật. 

Phải xét nghiệm tế bào máu (gồm cả đếm tiểu cầu) và làm công thức bạch cầu trong ít nhất hai tuần sau khi ngừng ticlopidine ở bất cứ người bệnh nào ngừng thuốc do bất cứ lý do gì trong vòng 3 tháng đầu điều trị.

Ticlopidine có thể làm tăng nồng độ cholesterol toàn phần và triglycerid huyết thanh.

Phải ngừng heparin, những thuốc chống đông máu uống, hoặc những thuốc tiêu fibrin trước khi dùng ticlopidine.

Thận trọng ở người có nguy cơ tăng chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc những bệnh khác. 

Dùng thận trọng ở người có những thương tổn dễ chảy máu. 

Cần theo dõi chức năng gan bằng xét nghiệm ALT và nồng độ GGT khi nghi ngờ có rối loạn chức năng gan, đặc biệt trong 4 tháng đầu điều trị.

Phải dùng thận trọng ticlopidine ở người có suy thận vừa hoặc nặng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại B. Chưa có những nghiên cứu đầy đủ và được kiểm tra tốt về sử dụng ticlopidine ở người mang thai, do đó chỉ nên dùng ticlopidine cho người mang thai khi thật cần.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Ticlopidine được phân bố trong sữa chuột cống. Chưa rõ ticlopidine có được phân bố trong sữa người hay không. Vì ticlopidine có thể có những phản ứng có hại (ADR) nghiêm trọng ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ, cần cân nhắc xem nên ngừng cho bú hoặc ngừng dùng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Tác dụng phụ chóng mặt của ticlopidine có thể gây ảnh hưởng khi lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: Mất điều hòa, co giật, nôn, đau bụng, bất thường về huyết học, xuất huyết tiêu hóa, hạ thân nhiệt, khó thở, mất thăng bằng và dáng đi bất thường.

Cách xử lý khi quá liều

Không có biện pháp điều trị đặc hiệu. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Nếu quên một liều, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần đến thời điểm dùng liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên và quay lại lịch dùng thuốc như thông thường. Không dùng liều gấp đôi.