Zafirlukast - Điều trị bệnh hen suyễn mãn tính

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Zafirlukast

Loại thuốc

Thuốc tác động trên đường hô hấp

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim 10 mg, 20 mg

Zafirlukast được chỉ định để điều trị dự phòng và điều trị mãn tính hen phế quản ở người lớn và trẻ em từ 5 tuổi trở lên.

Zafirlukast là một chất đối kháng thụ thể có chọn lọc và cạnh tranh của leukotriene D4 và E4 (LTD4 và LTE4), các thành phần của phản ứng chậm của phản vệ (SRSA).

Sự sản xuất leukotriene và sự gắn kết lên thụ thể của cysteinyl có liên quan đến sinh lý bệnh của bệnh hen phế quản, bao gồm phù nề đường thở, co thắt cơ trơn và hoạt động tế bào bị thay đổi liên quan đến quá trình viêm, góp phần vào các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh hen phế quản.

Ở người, zafirlukast ức chế sự co thắt phế quản gây ra bởi một số loại kháng nguyên khi hít vào. Điều trị với liều uống zafirlukast duy nhất ức chế sự co thắt phế quản gây ra bởi sulfur dioxide và không khí lạnh ở bệnh nhân hen phế quản.

Khi uống liều đơn zafirlukast làm giảm phản ứng ở giai đoạn đầu và giai đoạn cuối do hít phải nhiều loại kháng nguyên khác nhau như cỏ, lá mèo, cỏ phấn hương, và các kháng nguyên hỗn hợp ở bệnh nhân hen suyễn.

Zafirlukast cũng làm giảm sự gia tăng phản ứng của phế quản đối với histamine dạng hít sau khi thử thách chất gây dị ứng qua đường hô hấp.

Hấp thu

Zafirlukast được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được 3 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối của zafirlukast chưa được biết. Thức ăn làm giảm tốc độ và mức độ hấp thụ; bữa ăn giàu chất béo hoặc nhiều protein giảm sinh khả dụng khoảng 40%.

Phân bố

Zafirlukast liên kết hơn 99% với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Mức độ gắn kết không phụ thuộc vào nồng độ. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định ​​(Vss/F) khoảng 70 L, cho thấy sự phân bố vừa phải vào các mô.

Các nghiên cứu trên chuột sử dụng zafirlukast được gắn nhãn phóng xạ cho thấy sự phân bố rất ít qua hàng rào máu não.

Chuyển hóa

Zafirlukast được chuyển hóa chủ yếu qua gan.

Các sản phẩm chuyển hóa nhiều nhất là các chất chuyển hóa hydroxyl hóa được bài tiết qua phân. Các chất chuyển hóa của zafirlukast được xác định trong huyết tương là chất đối kháng thụ thể LTD 4 ít hơn ít nhất 90 lần so với zafirlukast trong một thử nghiệm in vitro tiêu chuẩn về hoạt tính.

Các nghiên cứu in vitro sử dụng microsome gan người cho thấy các chất chuyển hóa hydroxyl hóa của zafirlukast bài tiết qua phân được hình thành thông qua con đường cytochrome P450 2C9 (CYP2C9).

Các nghiên cứu in vitro bổ sung sử dụng microsome gan người cho thấy zafirlukast ức chế các isoenzyme cytochrome P450 CYP3A4 và CYP2C9 ở nồng độ gần với nồng độ tổng trong huyết tương đạt được trên lâm sàng

Thải trừ

Độ thanh thải biểu kiến ​​qua đường uống (CL/f) của zafirlukast là khoảng 20 L/h. Các nghiên cứu trên chuột và chó cho thấy bài tiết qua mật là con đường bài tiết chính.

Sau khi uống zafirlukast có dán nhãn phóng xạ cho người tình nguyện, bài tiết qua nước tiểu chiếm khoảng 10% liều dùng và phần còn lại được bài tiết qua phân. Zafirlukast không được phát hiện trong nước tiểu.

Thời gian bán thải cuối cùng trung bình của zafirlukast là khoảng 10 giờ ở cả người lớn bình thường và bệnh nhân bị hen phế quản.

Trong các nghiên cứu khác, thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương của zafirlukast dao động từ 8 đến 16 giờ ở cả người bình thường và bệnh nhân bị hen phế quản. Tích lũy zafirlukast trong huyết tương sau khi dùng hai lần mỗi ngày là khoảng 45%.

Tương tác với các thuốc khác:

• Dùng chung nhiều liều zafirlukast (160 mg/ngày) với một liều warfarin 25 mg duy nhất đã làm tăng đáng kể AUC trung bình (63%) và thời gian bán hủy (36%) của S-warfarin.
• Thời gian prothrombin trung bình (PT) tăng khoảng 35%. Bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp chống đông máu bằng warfarin đường uống và zafirlukast phải được theo dõi chặt chẽ thời gian prothrombin và điều chỉnh liều lượng thuốc chống đông máu cho phù hợp.
• Dùng chung một liều zafirlukast (40 mg) với erythromycin (500 mg ba lần mỗi ngày trong 5 ngày) dẫn đến giảm nồng độ zafirlukast trung bình trong huyết tương khoảng 40% do làm giảm sinh khả dụng của zafirlukast.
• Sử dụng đồng thời zafirlukast (80 mg/ngày) với một liều duy nhất của chế phẩm theophylline lỏng (6 mg/kg) ở 13 bệnh nhân hen, từ 18 đến 44 tuổi, làm giảm nồng độ zafirlukast trung bình trong huyết tương khoảng 30%, nhưng không quan sát thấy ảnh hưởng đến nồng độ theophylin trong huyết tương.
• Dùng đồng thời zafirlukast (40 mg/ngày) với aspirin (650 mg, 4 lần/ngày) làm tăng nồng độ zafirlukast trong huyết tương khoảng 45%.
• Dùng đồng thời zafirlukast với fluconazole, một chất ức chế CYP2C9 vừa phải, làm tăng nồng độ zafirlukast trong huyết tương, khoảng 58%.
• Zafirlukast 40 mg x 2 lần/ngày không có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ ethinyl estradiol trong huyết tương hoặc hiệu quả tránh thai.
• Không có nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc-thuốc với zafirlukast và các thuốc khác được biết là được chuyển hóa bởi isoenzyme cytochrome P450 2C9 (tolbutamide, phenytoin, carbamazepine).

• Quá mẫn cảm với zafirlukast hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh nhân suy gan bao gồm cả xơ gan.

Liều dùng Zafirlukast

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi

Liều khuyến cáo 20 mg x 2 lần/ngày

Trẻ em từ 5 đến 11 tuổi

Liều khuyến cáo 10 mg x 2 lần/ngày

Cách dùng

Nên dùng zafirlukast ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn.

Thường gặp

Nhức đầu, nhiễm trùng, buồn nôn, tiêu chảy.

Ít gặp

Suy nhược, đau bụng, chóng mặt, đau cơ, đau lưng, sốt.

Hiếm gặp

Tăng men gan, tăng bạch cầu ái toan toàn thân, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan, mất ngủ và trầm cảm.

Lưu ý chung

• Các trường hợp suy gan đe dọa tính mạng đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng zafirlukast, các triệu chứng của bệnh nhân giảm bớt và men gan trở lại bình thường hoặc gần bình thường sau khi ngừng zafirlukast.
• Trong một số trường hợp, bệnh nhân có thể bị viêm gan tối cấp hoặc tiến triển thành suy gan, cần phải ghép gan và có thể tử vong.
• Bệnh nhân nên được khuyến cáo để cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng của rối loạn chức năng gan (ví dụ: đau bụng trên bên phải, buồn nôn, mệt mỏi, hôn mê, ngứa, vàng da, các triệu chứng giống cúm và chán ăn) và liên hệ với bác sĩ nếu xuất hiện các triệu chứng trên và ngừng zafirlukask ngay lập tức.
• Các xét nghiệm chức năng gan, đặc biệt là ALT huyết thanh, cần được đo ngay lập tức và xử trí bệnh nhân cho phù hợp.
• Zafirlukast không được chỉ định sử dụng trong việc kiểm soát co thắt phế quản trong các cơn hen cấp tính. Có thể tiếp tục dùng zafirlukast trong những đợt cấp tính của bệnh hen suyễn, nhưng nó sẽ không giúp giảm triệu chứng ngay lập tức.
• Trong một số trường hợp rất hiếm, bệnh nhân bị hen phế quản khi điều trị zafirlukast có thể có biểu hiện tăng bạch cầu ái toan toàn thân, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan hoặc các đặc điểm lâm sàng của viêm mạch phù hợp với hội chứng Churg – Strauss, Zafirlukask có thể gây mất ngủ và trầm cảm.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Loại B
• ACOG thường khuyến cáo sử dụng các chất đối kháng thụ thể leukotriene (ví dụ, zafirlukast, montelukast) như là những lựa chọn thay thế cho chất đối kháng β 2 tác dụng kéo dài ở phụ nữ mang thai bị hen dai dẳng vừa phải, những người được kiểm soát không đầy đủ với liều lượng từ thấp đến trung bình của corticosteroid dạng hít.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Zafirlukast được bài tiết qua sữa mẹ. Sau khi dùng 40 mg lặp lại hai lần một ngày ở phụ nữ khỏe mạnh, nồng độ zafirlukast ở trạng thái ổn định trung bình trong sữa mẹ là 50 ng/mL so với 255 ng/mL trong huyết tương.
• Zafirlukast không nên dùng cho các phụ nữ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có báo cáo.

Quên liều Zafirlukast và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều với zafirlukast đã được báo cáo ở bốn bệnh nhân sống sót sau khi dùng liều cao tới 200 mg. Các triệu chứng chủ yếu được báo cáo sau khi dùng quá liều zafirlukast là phát ban và khó chịu ở dạ dày

Cách xử lý khi quá liều Zafirlukast

Sử dụng các biện pháp hỗ trợ thông thường trong trường hợp quá liều, ví dụ: loại bỏ chất không được hấp thụ khỏi đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và tiến hành liệu pháp hỗ trợ, nếu cần.