Thuốc Atixarso 90mg Krka giảm nguy cơ bị lên cơn đau tim , đột quỵ (4 vỉ x 14 viên)

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Atixarso 90 chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỷ tá dược nào được liệt kê ở mục tá dược.
• Đang bị chảy máu do bệnh lý.
• Tiền sử bị chảy máu trong sọ.
• Suy gan nặng.
• Chống chỉ định dùng đồng thời ticagrelor với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazol, clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir), vì dùng đồng thời có thể dẫn đến làm tăng đáng kể mức độ tiếp xúc với ticagrelor.

Thận trọng khi sử dụng

Cần rất thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh trong các trường hợp sau:

Nguy cơ chảy máu

Nên cân bằng việc sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân đã biết bị tăng nguy cơ chảy máu với lợi ích phòng ngừa các biến cố do huyết khối do xơ vữa động mạch. Nếu được chỉ định trên lâm sàng, nên lưu ý khi dùng ticagrelor ở những nhóm bệnh nhân sau đây:

Bệnh nhân có xu hướng bị chảy máu (ví dụ do chấn thương gần đây, phẫu thuật gần đây, rối loạn đông máu, đang hoặc vừa bị chảy máu đường tiêu hóa). Ticagrelor chống chỉ định ở bệnh nhân đang bị chảy máu do bệnh lý, có tiền sử chảy máu trong sọ, và bệnh nhân suy gan vừa đến nặng.

Bệnh nhân dùng chung các thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu (như thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), thuốc chống đông máu đường uống và/hoặc các thuốc tiêu sợi huyết) trong vòng 24 giờ trước khi dùng ticagrelor.

Truyền tiểu cầu không làm đảo ngược tác dụng kháng tiếu cầu của ticagrelor ở người tình nguyện khỏe mạnh và không có khuynh hướng có lợi ích trên lâm sàng ở bệnh nhân bị chảy máu. Vì dùng đồng thời ticagrelor với desmopressin không làm giảm thời gian chảy máu, desmopressin rất có thể không ảnh hưởng đến kiểm soát các biến cố do chảy máu trên lâm sàng.

Điều trị bằng thuốc chống tiêu sợi huyết (acid aminocaproic hoặc acid tranexamic) và/hoặc yếu tố tái tổ hợp Vila có thể giúp tăng cầm máu. Sau khi xác định và kiểm soát được nguyên nhân gây chảy máu có thể dùng lại ticagrelor.

Phẫu thuật

Nên khuyên bệnh nhân thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết rằng họ đang dùng ticagrelor trước khi ấn định bất kỳ một cuộc phẫu thuật hoặc trước khi uống bất kỳ thuốc mới nào.

Trong nghiên cứu PLATO trên phân nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG), ticagrelor gây chảy máu nhiều hơn clopidogrel khi ngưng điều trị 1 ngày trước khi phẫu thuật nhưng có cùng tỷ lệ gây chảy máu nặng so với clopidogrel sau khi ngưng thuốc trên 2 ngày trước khi phẫu thuật. Nếu một bệnh nhân sắp trải qua cuộc phẫu thuật không cấp thiết và không muốn ảnh hưởng của chống kết tập tiểu cầu, nên ngưng dùng ticagrelor 5 ngày trước khi phẫu thuật.

Bệnh nhân trước đây bị đột quy do thiếu máu cục bộ

Bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp có tiền sử đột quy do thiếu máu cục bộ có thể được điều trị bằng ticagrelor cho đến 12 tháng (trong nghiên cứu PLATO).

Nghiên cứu PEGASUS không bao gồm bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim mà trước đây bị đột quy do thiếu máu cục bộ. Do không có dữ liệu nên không khuyến cáo điều trị hơn 1 năm ở những bệnh nhân này.

Suy gan

Chống chỉ định dùng ticagrelor ở bệnh nhân suy gan nặng. Kinh nghiệm sử dụng ở bệnh nhân suy gan trung bình còn hạn chế, vì thế, nên thận trọng khi sử dụng ở các bệnh nhân này.

Bệnh nhân có nguy cơ bị các biến có nhịp tim chậm

Dựa vào theo dõi điện tâm đồ Holter cho thấy tăng tần số ở hầu hết các trường hợp ngưng thất không triệu chứng trong quá trình điều trị bằng thuốc ticagrelor so với clopidogrel. Bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến cố chậm nhịp tim (như bệnh nhân bị hội chứng suy nút xoang không được đặt máy tạo nhịp, blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3 hoặc bị ngất liên quan đến nhịp tim chậm) đã được loại trừ khỏi nghiên cứu PLATO khi đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor. Do đó, vì kinh nghiệm lâm sảng hạn chế, nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho những bệnh nhân này.

Thêm vào đó, nên thận trọng khi dùng ticagrelor chung với các thuốc làm chậm nhịp tim. Tuy nhiên không có bằng chứng ghi nhận các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng trong thử nghiệm PLATO sau khi dùng chung với một hoặc nhiều thuốc làm chậm nhịp tim (ví dụ, 96% ca dùng chẹn beta, 33% ca dùng thuốc chẹn kênh calci diltiazem và verapamil, và 4% ca dùng digoxin).

Suốt quá trình nghiên cứu trên phân nhóm bệnh nhân chạy Holter trong thử nghiệm PLATO, có nhiều bệnh nhân ngưng thất trên 3 giây với ticagrelor hơn so với clopidogrel trong giai đoạn cấp của Hội chứng mạch vành cấp. Sự gia tăng số ca ngưng thất xác định bằng Holter khi dùng ticagrelor cao hơn ở nhóm bệnh nhân suy tim sung huyết so với tồng dân số nghiên cứu trong giai đoạn cấp của Hội chứng mạch vành cấp, mà không xảy ra trên nhóm dùng ticagrelor trong một tháng hoặc khi so sánh với clopidogrel. Không có hậu quả lâm sàng ngoại ý nào liên quan đến sự mất cân bằng này (bao gồm ngất hoặc đặt máy tạo nhịp) trong dân số bệnh nhân này.

Các biến cố loạn nhịp và các khối AV đã được báo cáo sau khi lưu hành ở những bệnh nhân dùng ticagrelor, chủ yếu ở những bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp (ACS), thiếu máu cục bộ ở tim và các thuốc dùng đồng thời làm giảm nhịp tim hoặc ảnh hưởng đến dẫn truyền tim là những yếu tố gây nhiễu tiềm tàng. Tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và thuốc dùng đồng thời nên được đánh giá là nguyên nhân tiềm ẩn trước khi điều chỉnh điều trị.

Khó thở

Khó thở được ghi nhận ở các bệnh nhân điều trị với ticagrelor. Triệu chứng này thông thường ở mức độ từ nhẹ đến trung bình và tự hồi phục mà không cần ngưng điều trị.

Bệnh nhân hen suyễn/bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) có thể tăng nguy cơ bị khó thở khi dùng ticagrelor. Phải thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc COPD.

Cơ chế chưa được rõ. Nếu bệnh nhân báo cáo bị cơn khó thở mới, kéo dài hoặc nặng lên, phải theo dõi kỹ và nếu không dung nạp được nữa, phải ngưng dùng ticagrelor.

Ngưng thở khi ngủ do trung ương

Chứng ngưng thở khi ngủ do trung ương gồm nhịp thở Cheyne-Stokes đã được báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường ở những bệnh nhân dùng ticagrelor. Nếu nghi ngờ ngưng thở khi ngủ do trung ương, nên xem xét đánh giá lâm sàng thêm.

Tăng Creatinin

Nồng độ Creatinin có thể tăng khi điều trị với ticagrelor. Cơ chế chưa được rõ. Nên kiểm tra chức năng thận theo thực hành y khoa thường quy. Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp, nên kiểm tra chức năng thận sau một tháng sau khi khởi đầu điều trị với ticagrelor và sau đó căn cứ vào thực hành y khoa thường quy, lưu ý đặc biệt đến bệnh nhân ≥75 tuổi, bệnh nhân suy thận vừa/nặng và những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với một thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB).

Tăng acid uric

Có thể tăng acid uric huyết trong quá trình điều trị với ticagrelor. Nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử tăng acid uric máu hoặc bệnh gout. Để đề phòng, không nên sử dụng ticagrelor cho bệnh nhân bị bệnh thận do acid uric.

Ban xuất huyết giảm tiều cầu huyết khối (TTP)

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) là một hội chứng rất hiểm gặp khi dùng ticagrelor. Triệu chứng đặc trưng là giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết vi mạch, có liên quan đến các bất thường về hệ thần kinh, rối loạn chức nặng thận hay sốt. TTP có khả năng gây tử vong, cần có biện pháp điều trị kịp thời bao gồm kỹ thuật thay thế huyết tương.

Can thiệp vào các xét nghiêm chức năng tiểu cầu để chẩn đoán giảm tiểu cầu do heparin (HIT)

Trong xét nghiệm kích hoạt tiểu cầu do heparin cảm ứng (HIPA) được sử dụng để chấn đoán HIT, kháng thể kháng yếu tố 4/heparin chống tiều cầu trong huyết thanh bệnh nhân kích hoạt tiểu cầu của người cho khỏe mạnh khi có heparin.

Kết quả âm tính giả trong xét nghiệm chức năng tiểu cầu (bao gồm, nhưng có thể không giới hạn ở xét nghiệm HIPA) đối với HIT đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng ticagrelor. Điều này liên quan đến sự ức chế thụ thể P2Y₁₂ trên tiểu cầu của người hiến tặng khỏe mạnh trong xét nghiệm bằng ticagrelor trong huyết thanh/huyết tương của bệnh nhân. Thông tin về điều trị đồng thời với ticagrelor là cần thiết để giải thích các xét nghiệm chức năng tiều cầu HIT.

Ở những bệnh nhân đã phát triển HIT, nên đánh giá lợi ích - nguy cơ của việc tiếp tục điều trị bằng ticagrelor, cân nhắc cả tình trạng huyết khối của HIT và nguy cơ chảy máu tăng khi điều trị đồng thời với thuốc chống đông máu và ticagrelor.

Khác

Dựa trên mối liên hệ quan sát được trong nghiên cứu PLATO giữa liều duy trì acetylsalicylic acid (ASA) và hiệu quả tương ứng của ticagrelor so sánh với clopidogrel, khuyến cáo không dùng đồng thời ticagrelor với liều duy trì cao acetylsalicylic acid (ASA) (> 300mg).

Ngừng sử dụng thuốc

Việc đột ngột ngưng điều trị với thuốc kháng tiều cầu, bao gồm cả Atixarso, có thể dẫn đến tăng nguy cơ tử vong tim mạch (CV), nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ do các bệnh lý sẵn có của bệnh nhân. Do đó, tránh đột ngột ngừng điều trị.

Natri

Atixarso chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi liều, về cơ bản "không có natri".

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Ticagrelor không có ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Đã có báo cáo chóng mặt và lú lẫn trong quá trình điều trị với ticagrelor. Vì thế, bệnh nhân đã từng bị chóng mặt và lú lẫn nên cẩn thận khi lái xe hay vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có thế có thai

Phụ nữ có thể có thai nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp suốt thời gian dùng Atixarso.

Thời kỳ mang thai

Chưa có hoặc còn giới hạn dữ liệu về việc dùng ticagrelor cho phụ nữ có thai. Những nghiên cứu trên súc vật đã chứng tỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản. Khuyến cáo không dùng Atixarso khi đang mang thai.

Thời kỳ chọ con bú

Các dữ liệu về độc tinh/dược lực học trên súc vật cho thấy ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính được bài tiết qua sữa. Không loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Cần quyết định liệu có nên ngưng cho con bú hoặc ngưng/tránh dùng Atixarso khi cân nhắc kỹ giữa lợi ích cho con bú và lợi ích khi điều trị cho người mẹ.

Khả năng sinh sản

Ticagrelor không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trên động vật giống đực hoặc giống cái.

Tương tác thuốc

Ticagrelor cơ bản là một cơ chất của enzym CYP3A4 và ức chế yếu CYP3A4.

Ticagrelor cũng là một cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và ức chế yếu P-gp và có thể gây tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc các cơ chất P-gp.

Ảnh hưởng của các thuốc và các chất khác đến ticagrelor

Các chất ức chế CYP3A4

• Các chất ức chế mạnh CYP3A4 - Dùng đồng thời ketoconazol với ticagrelor làm tăng 2,4 lần C_max và 7,3 lần AUC của ticagrelor. Làm giảm 89% C_max và 56% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 khác (clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) cũng có tác động tương tự và chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 với ticagrelor.
• Các chất ức chế vừa CYP3A4 - Dùng đồng thời diltiazem với ticagrelor làm tăng 69% C_max và 2,7 lần AUC của ticagrelor, làm giảm 38% C và không đổi AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Ticagrelor không ảnh hưởng đến nồng độ diltiazem trong máu. Các chất ức chế vừa CYP3A4 khác (ví dụ, amprenavir, aprepitant, erythromycin và fluconazol) cũng dự kiến có tác động tương tự và được dùng đồng thời với Atixarso.
• Đã có ghi nhận nồng độ ticagrelor tăng gấp 2 lần sau khi tiêu thụ một lượng lớn nước ép bưởi chùm hàng ngày (3 x 200 mL). Mức độ nghiêm trọng của sự gia tăng nồng độ này được cho là không liên quan trên lâm sảng ở hầu hết bệnh nhân.

Các chất cảm ứng CYP3A

Dùng đồng thời rifampicin với ticagrelor làm giảm 73% C_max và 86% AUC của ticagrelor. Không đổi C_max và giảm 46% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất cảm ứng CYP3A khác (ví dụ, dexamethason, phenytoin, carbamazepin và phenobarbital) cũng làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor. Dùng đồng thời ticagrelor với chất cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm mức tiếp xúc và hiệu quả của ticagrelor vì vậy không khuyến khích dùng đồng thời các thuốc này với ticagrelor.

Cyclosporin (chất ức chế P-gp và CYP3A)

Dùng đồng thời cyclosporin (600mg) với ticagrelor làm tăng nồng độ tối đa của ticagrelor (C_max) gấp 2,3 lần và diện tích dưới đường cong (AUC) gấp 2,8 lần. Chất chuyển hóa có hoạt tính tăng 32% diện tích dưới đường cong (AUC) và giảm 15% nồng độ tối đa khi có sự hiện diện của cyclosporin.

Chưa có dữ liệu về việc sử dụng đồng thời ticagrelor với các hoạt chất khác có tác dụng ức chế P-glycoprotein (P-gp) mạnh và ức chế CYP3A4 trung bình (như verapamil, quinidin), cũng có thể gây tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của ticagrelor.

Nếu không thể tránh dùng chung với các thuốc này, cần thận trọng khi dùng.

Những chất khác

Các nghiên cứu tương tác dược lý trên lâm sàng chứng minh dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin và ASA hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến dược động học của ticagrelor hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc sự kết tập tiểu cầu kích thích bởi ADP so với ticagrelor riêng lẻ. Nếu có chỉ định lâm sàng, thận trọng khi kết hợp các thuốc làm biến đồi quá trình đông máu với ticagrelor.

Đối với những bệnh nhân bị ACS đang được điều trị với morphin có thể làm giảm hoặc trì hoãn nồng độ tiếp xúc với các chất ức chế P2Y, bao gồm ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính dạng uống (giảm 35% nồng độ tiếp xúc với ticagrelor). Tương tác này có thể liên quan đến giảm nhu động đường tiêu hóa và xảy ra với các thuốc nhóm opioid khác. Chưa biết mối liên quan về mặt lâm sàng, nhưng dữ liệu cho thấy khả năng làm giảm hiệu quả ticagrelor ở bệnh nhân dùng đồng thời ticagrelor và morphin.

Ở những bệnh nhân bị ACS đang điều trị với morphin và cần phải sử dụng thuốc ức chế P2Y₁₂ nhanh, có thể cân nhắc sử dụng thuốc ức chế P2Y₁₂ dạng tiêm tĩnh mạch.

Ảnh hưởng của ticagrelor đến các thuốc khác

Thuốc chuyển hóa bởi enzym CYP3A4

• Simvastatin - Dùng đồng thời ticagrelor với simvastatin làm tăng 81% C_max và 56% AUC của simvastatin, làm tăng 64% C_max và 52% AUC của acid simvastatin ở một vài cá thể có thể tăng lên 2 đến 3 lần. Dùng đồng thời ticagrelor với liêu simvastatn vượt quá 40 mg mỗi ngày có thể gây ra các phản ứng ngoại ý của simvastatin và cần cân nhắc với lợi ich tiềm năng. Simvastatin không ảnh hưởng đến nồng độ ticagrelor trong huyết tương. Ticagrelor cũng có tác động tương tự đối với lovastatin. Không khuyến cáo dùng chung Ticagrelor với simvastatin và lovastatin liều cao hơn 40 mg.
• Atorvastatin - Dùng đồng thời atorvastatin và ticagretor tàm lăng 23% C_max và 36% AUC của acid atorvastatin. Các mức tăng AUC và C_max tương tự cũng ghi nhận được ở tất cả các chất chuyển hóa acid atorvastatin. Sự gia tăng này không có ý nghĩa lâm sàng.
• Không loại trừ ảnh hưởng tương tự của Atixarso đến những statin khác cùng chuyển hóa qua enzym CYP3A4. Bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO dùng nhiều loại statin khác nhau, nhưng không có quan ngại về tính an toàn của statin trên 93% cá thể dùng những thuốc này.

Ticagrelor là một chất ức chế nhẹ CYP3A4. Không khuyến cáo dùng đồng thời ticagrelor và các cơ chất CYP3A4 có chỉ số trị liệu hẹp (như là cisaprid và các alkaloid cựa lúa mạch) vì ticagrelor có thể gây tăng mức tiếp xúc với những thuốc này, Các cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) (bao gồm digoxin, cyclosporin)

Dùng đồng thời với ticagrelor làm tăng 75% C_max và 28% AUC của digoxin. Nồng độ đáy trung bình của digoxin tăng 30% khi dùng chung với ticagrelor, ở vài cá thể có thể tăng tối đa lên gấp đôi. Sự có mặt digoxin không làm ảnh hưởng đến C_max và AUC của ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính. Do đó, khuyến cáo nên theo dõi kỹ lâm sàng và/hoặc cận lâm sàng khi dùng đồng thời ticagrelor với các thuốc có cửa số trị liệu hẹp phụ thuộc P-gp như digoxin. Ticagrelor không ảnh hưởng nồng độ cyclosporin trong máu. Tác động của ticagrelor trên các cơ chất của P-gp chưa được nghiên cứu.

Các thuốc chuyển hóa qua enzym CYP2C9

Dùng đồng thời ticagrelor với tolbutamid không làm thay đổi nồng độ cả hai thuốc trong huyết tương, cho thấy ticagrelor không phải là chất ức chế CYP2C9 và rất có thể không làm thay đổi sự chuyển hóa của các thuốc qua enzym CYP2C9 như warfarin và tolbutamid.

Thuốc viên uống ngừa thai

Dùng đồng thời ticagrelor và levonorgrestrel và ethinyl estradiol làm tăng khoảng 20% mức tiếp xúc của ethinyl estradiol nhưng không làm thay đổi dược động học của levonorgrestrel. Trên lâm sàng, không ảnh hưởng hiệu quả của thuốc viên uống ngừa thai khi dùng đồng thời levonorgrestrel và ethinyl estradiol với ticagrelor.

Các thuốc gây nhịp tim chậm

Do có ghi nhận hầu hết các trường hợp ngưng thất và rối loạn nhịp chậm đều không có triệu chứng, nên thận trọng khi dùng đồng thời ticagrelor với thuốc gây nhịp tim chậm. Tuy nhiên không có bằng chứng về các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng được ghi nhận trong nghiên cứu PLATO sau khi dùng đồng thời với một hoặc nhiều thuốc gây nhịp tim chậm (vi dụ, 96% ca dùng chẹn beta, 33% ca dùng chẹn kênh calci diltiazem và verapamil và 4% ca dùng digoxin).

Các liệu pháp phối hợp thuốc khác

Trong các nghiên cứu lâm sàng, ticagrelor thường được phối hợp với ASA, thuốc ức chế bơm proton, statin, chẹn bêta, thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thuốc ức chế thụ thể angiotensin khi cần dùng chung dài hạn và cũng được phối hợp với heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp và chất ức chế Gpllb/IIla tiêm tĩnh mạch dùng ngắn hạn. Không quan sát thấy bằng chứng về các tương tác bất lợi đáng kể trên lâm sàng với những thuốc này.

Dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến thời gian kích hoạt thromboplastin bán phần (activated partial thromboplastin time - aPTT), thời gian kích hoạt đông máu (activated coagulation time - ACT) hoặc phép phân tích yếu tố Xa. Tuy nhiên, do các tương tác dược lực có thể xảy ra, nên thận trọng khi kết hợp ticagrelor với các thuốc biến đổi sự đông máu.

Đã có báo cáo các trường hợp chảy máu trong da bất thường với các thuốc tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) (ví dụ, paroxetin, sertralin và citalopram), nên thận trọng khi dùng SSRI với ticagrelor do có thể gây tăng nguy cơ chảy máu.