Thuốc tiêm Faslodex Astra điều trị ung thư vú tiến triển (2 ống x 5 ml)

Chỉ định

Faslodex được chỉ định điều trị cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn có thụ thể estrogen dương tính, tái phát trong hoặc sau điều trị kháng estrogen bổ trợ, hoặc tiến triển khi đang điều trị kháng estrogen.

Dược lực học

Nhóm trị liệu: Nội tiết, kháng estrogen, mã ATC: L02BA03.

Cơ chế tác động và tác động dược lực học Fulvestrant là chất đối vận cạnh tranh với thụ thể estrogen (ER), có ái lực tương đương với estradiol. Fulvestrant ngăn chặn hoạt động sinh dưỡng của estrogen mà không có tác động đồng vận một phần (tương tự estrogen). Cơ chế tác động có liên quan với việc điều hòa giảm nồng độ ER-protein. Các thử nghiệm lâm sàng ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiên phát cho thấy fulvestrant làm điều hòa giảm đáng kể ER-protein trong các khối u có thụ thể estrogen dương tính so với giả dược. Độ biểu hiện thụ thể progesterone cũng bị giảm đáng kể, tương ứng với việc thiếu tác động chủ vận estrogen nội tại. Fulvestrant 500 mg cũng được chứng minh là giảm bài xuất ER và chất đánh dấu khả năng sinh sản (proliferation marker) Ki67 ở mức độ lớn hơn fulvestrant 250 mg trong các khối u vú trên phụ nữ sau mãn kinh trong bối cảnh tân bổ trợ.

Ảnh hưởng trên nội mạc tử cung sau mãn kinh

Dữ liệu tiền lâm sàng không cho thấy tác dụng kích ứng của fulvestrant trên nội mạc tử cung sau mãn kinh. Một nghiên cứu 2 tuần ở phụ nữ mãn kinh khỏe mạnh tình nguyện điều trị với ethinylestradiol 20 mcg/ngày cho thầy điều trị trước với Faslodex 250 mg cho kết quả giảm đáng kể sự kích ứng nội mạc tử cung sau mãn kinh so với điêu trị trước với giả dược, khi được đánh giá bằng kỹ thuật siêu âm đo độ dày nội mạc tử cung.

Điều trị tân bổ trợ cho bệnh nhân ung thư vú < 16 tuần với Faslodex 500 mg hay Faslodex 250 mg không làm thay đổi lâm sàng đáng kể trên độ dày nội mạc tử cung, cho thấy thuốc không có tác động chủ vận. Chưa có bằng chứng về tác dụng ngoại ý trên nội mạc tử cung ở bệnh nhân ung thư vú được nghiên cứu. Chưa có dữ liệu vê hình thái học nội mạc tử cung.

Trong 2 nghiên cứu ngắn hạn (1 và 12 tuần) trên bệnh nhân mãn kinh bị bệnh phụ khoa lành tính, siêu âm không thấy có sự khác biệt đáng kể về độ dày nội mạc tử cung giữa nhóm dùng fulvestrant và giả dược.

Ảnh hưởng trên xương

Không có dữ liệu nghiên cứu dài hạn về ảnh hưởng của fulvestrant trên xương. Điều trị tân bổ trợ cho bệnh nhân bị ung thư vú < 16 tuần với Faslodex 500 mg hay Faslodex 250 mg không cho kết quả làm thay đổi lâm sàng đáng kể về nồng độ chất đánh dấu chu chuyển xương trong huyết thanh.

Trẻ em

Faslodex không được chỉ định cho trẻ em.

Một nghiên cứu pha II, nhãn mở, đánh giá tính an toàn, hiệu quả và dược động học của fulvestrant ở 30 bé gái từ 1 - 8 tuổi bị dậy thì sớm tiến triển (Progressive Precocious Puberty) có liên quan tới hội chứng McCune Albright (MAS). Các bệnh nhi này được dùng fulvestrant tiêm bắp với liều 4 mg/kg hàng tháng. Nghiên cứu 12 tháng này đã đánh giá một nhóm tiêu chí về MAS và cho thay có sự giảm tần suất chảy máu âm đạo và giảm tỷ lệ trưởng thành xương som. Nồng độ đáy ở giai đoạn ổn định (steady-state trough concentration) của fulvestrant ở trẻ em trong nghiên cứu này tương thích với nồng độ này ở người lớn. Chưa có những quan ngại mới về tính an toàn phát sinh từ nghiên cứu mức độ nhỏ này, mặc dù hiện chưa có đủ dữ liệu 5 năm.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm bắp Faslodex tác dụng kéo dài, fulvestrant được hấp thu chậm và nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được sau khoảng 5 ngày. Dùng Faslodex liều 500 mg đạt được nồng độ tiếp xúc ở mức hoặc gần mức liều ở trạng thái ổn định trong vòng tháng đầu ([CV] bình quân = AUC 475 [33,4%] ng ngày/ml, Cmax = 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin = 16,3 [25,9%] ng/ml tương ứng). Ở trạng thái ổn định, nồng độ fulvestrant trong huyết tương được duy trì chỉ trong khoảng dao động hẹp, với khoảng nồng độ đỉnh cao hơn nồng độ đáy tối đa 3 lần. Sau khi tiêm bắp, nồng độ tiếp xúc tỉ lệ với liều dùng trong khoảng liều 50 – 500 mg.

Phân bố

Fulvestrant phân bố nhanh và rộng. Thể tích phân bố biểu kiến lớn ở trạng thái ổn định (Vdss) khoảng 3-5 l/kg cho thấy sự phân bố ngoài mạch lớn. Fulvestrant gắn kết cao với protein huyết tương (99%). Các phân tử lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) là các thành phần gắn kết chính. Chưa có nghiên cứu về tương tác cạnh tranh gắn kết protein. Vai trò của globulin gắn kết hormone sinh dục (SHBG) chưa được xác định.

Chuyển hóa

Sự chuyển hóa của fulvestrant chưa được đánh giá đầy đủ, nhưng có liên quan đến sự kết hợp của một số tiến trình biến đổi sinh học tương tự như các steroid nội sinh. Các chất chuyển hóa được xác định (bao gồm chất chuyển hóa 17-ketone, sulphone, 3-sulphate, 3-và 17-glucuronide) là các chất có ít hoạt tính hoặc có hoạt tính tương tự fulvestrant về tác dụng kháng estrogen. Các nghiên cứu sử dụng chế phẩm từ gan và các men tái tổ hợp ở người cho thấy CYP3A4 là isoenzyme P450 duy nhất liên quan đến quá trình oxy hóa của fulvestrant tuy nhiên, trên in vivo, các đường chuyển hóa không qua P450 chiếm ưu thế hơn. Dữ liệu in-vitro cho thấy fulvestrant không ức chế isoenzyme CYP450.

Thải trừ

Fulvestrant được thải trừ chủ yếu ở dạng chuyển hóa. Đường thải trừ chính qua phân, với ít hơn 1% được đào thải qua nước tiểu. Fulvestrant có độ thanh thải cao, 11±1,7 ml/phút/kg, cho thấy tỷ lệ bài tiết qua gan cao. Thời gian bán hủy sau khi tiêm bắp được chi phối bởi tỷ lệ hấp thu và ước tính là 50 ngày.

Các đối tượng đặc biệt

Dữ liệu phân tích dược động học từ các nghiên cứu pha III cho thấy không có sự khác biệt về đặc tinh dược động học của fulvestrant ở các độ tuổi (từ 33-89 tuổi), cần nặng (40-127 kg) hoặc chủng tộc.

Suy thận

Suy giảm chức năng thận nhẹ và vừa không ảnh hưởng tới dược động học của fulvestrant ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng.

Suy gan

Một thử nghiệm lâm sàng đơn liều đã được tiến hành nhằm đánh giá đặc tính dược động học của fulvestrant ở bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa (Child-Pugh độ A và B). Tiêm bắp với liều cao trong thời gian ngắn. Diện tích dưới đường cong (AUC) ở các bệnh nhân suy gan tăng tối đa 2,5 lần so với người tình nguyên khỏe mạnh. Ở những bệnh nhân dùng Faslodex, việc tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc với thuốc ở mức độ này được dự kiến là dung nạp tốt. Những bệnh nhân bị suy gan nặng (Child-Pugh độ C) chưa được đánh giá.

Bệnh nhi

Dược động học của fulvestrant đã được đánh giá trong 1 thử nghiệm lâm sàng trên 30 bé gái bị dậy thì sớm tiến triển có liên quan đến hội chứng McCune Albright. Những bệnh nhi từ 1-8 tuổi được dùng fulvestrant tiêm bắp với liều 4mg/kg/tháng. Trung bình nhân (độ lệch chuẩn - SD) của nồng độ đáy ở trạng thái ổn định (Cmin, ss) và diện tích dưới đường cong (AUCss) ước tính tương ứng là 4,2 (0,9) ng/ml và 3680 (1020) ng*giờ/ml. Mặc dù các dữ liệu thu thập bị giới hạn, nồng độ đáy ở trạng thái ổn định của fulvestrant ở trẻ em thể hiện tương thích với nồng độ này ở người lớn.