Fulvestrant - Trị ung thư vú di căn dương tính với estrogen

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Fulvestrant.

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, nhóm đối kháng thụ thể estrogen. 

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm bắp chứa 250 mg fulvestrant trong 5 ml dung dịch (50 mg/ ml), bơm tiêm đóng sẵn

Thuốc Fulvestrant dùng trong:

• Điều trị ung thư vú di căn dương tính với thụ thể estrogen tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở phụ nữ sau mãn kinh.
• Kết hợp với palbociclib để điều trị thụ thể hormone (HR) dương tính với yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người 2 (HER2) - ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở phụ nữ đã được điều trị nội tiết trước đó.

Fulvestrant là chất đối kháng estrogen; tương tự 7α-alkylsulfinyl của estradiol. Không có hoạt tính estrogen-agonist.

Gắn kết cạnh tranh và làm giảm các thụ thể estrogen trong tế bào ung thư vú ở người. Giảm nồng độ thụ thể estrogen, cũng như giảm nồng độ thụ thể progesterone liên quan và các tác dụng chống tăng sinh, có thể phụ thuộc liều lượng. Các nghiên cứu lâm sàng ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú nguyên phát đã chỉ ra rằng fulvestrant làm giảm đáng kể protein ER trong các khối u dương tính với ER so với giả dược. Cũng có sự giảm đáng kể trong biểu hiện của thụ thể progesterone phù hợp với việc thiếu tác dụng chủ vận nội tại của estrogen.

Ức chế sự phát triển của các dòng tế bào ung thư vú ở người kháng tamoxifen cũng như nhạy cảm với estrogen (MCF-7) trong ống nghiệm và in vivo.

Có thể ngăn chặn hoạt động co bóp tử cung của estradiol.

Không biểu hiện tác dụng steroid ngoại vi ở phụ nữ sau mãn kinh

Hấp thu

Sau khi tiêm bắp 500 mg Fulvestrant mỗi 2 tuần trong tháng đầu tiên, nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định đạt được trong tháng đầu tiên. 

Sau khi tiêm IM 250 mg mỗi tháng một lần (không có chế độ liều tải), nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được sau 3-6 liều.

Phân bố

Phân bố nhanh và rộng, chủ yếu vào không gian ngoại mạch.

Đã được chứng minh là có thể đi qua nhau thai và phân phối vào sữa ở chuột.

Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương 99% (chủ yếu là các phân đoạn lipoprotein VLDL, LDL và HDL).

Chuyển hóa

Chuyển hóa chủ yếu ở gan, chủ yếu qua CYP3A4. Quá trình chuyển hóa có liên quan đến sự kết hợp của một số con đường chuyển đổi sinh học có thể có tương tự như các con đường của steroid nội sinh. Các chất chuyển hóa ít hoạt động hơn hoặc thể hiện hoạt động tương tự về tính kháng estrogen.

Thải trừ

Thải trừ nhanh qua đường gan mật, chủ yếu qua phân (khoảng 90%); thải trừ qua thận không đáng kể (<1%).

Thời gian bán thải: Khoảng 40 ngày.

Tương tác Fulvestrant với các thuốc khác

Các chất ức chế CYP3A4: Không thể xảy ra tương tác dược động học. Không cần điều chỉnh liều lượng.

Chất cảm ứng CYP3A4: Không có tương tác dược động học. Không cần điều chỉnh liều lượng.

Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân đang dùng đồng thời thuốc ức chế hoặc cảm ứng fulvestrant và CYP3A4

Tương tác với thực phẩm/ thức uống

Dùng chung với các loại thuốc có chứa như propylene glycol hoặc ethanol có thể dẫn đến tích tụ ethanol và gây ra các tác dụng phụ.

Tương kỵ

Không nên được trộn lẫn với bất kỳ loại thuốc nào khác.

Quá mẫn với fulvestrant hoặc bất kỳ thành phần nào trong công thức sản phẩm.

Phụ nữ có thai và cho con bú.

Suy gan nặng.

Liều lượng

Người lớn

Điều trị ung thư vú: 

Đơn trị liệu: Tiêm bắp liều 500 mg vào các ngày 1, 15 và 29 và sau đó mỗi tháng một lần. Chế độ này có liên quan đến thời gian sống thêm không tiến triển và các tác dụng ngoại ý tương tự so với chế độ khuyến cáo trước đây (250 mg mỗi tháng một lần không có chế độ liều tải).

Điều trị phối hợp: Khi fulvestrant được sử dụng kết hợp với palbociclib, abemaciclib, hoặc ribociclib, liều tiêm fulvestrant được khuyến cáo là 500 mg để tiêm bắp (hai lần tiêm) vào các ngày 1, 15, 29 và mỗi tháng một lần sau đó.

Khi fulvestrant được sử dụng kết hợp với palbociclib, liều khuyến cáo của palbociclib là một viên nang 125 mg, uống một lần mỗi ngày trong 21 ngày liên tục, sau đó là 7 ngày nghỉ điều trị để bao gồm một chu kỳ hoàn chỉnh là 28 ngày. 

Khi fulvestrant được sử dụng kết hợp với abemaciclib, liều khuyến cáo của abemaciclib là 150 mg uống, hai lần mỗi ngày. Abemaciclib có thể được dùng cùng hoặc không với thức ăn. 

Khi fulvestrant được sử dụng kết hợp với ribociclib, liều khuyến cáo của ribociclib là 600 mg uống, một lần mỗi ngày trong 21 ngày liên tục, sau đó là 7 ngày ngừng điều trị dẫn đến chu kỳ hoàn chỉnh là 28 ngày. Ribociclib có thể được uống cùng hoặc không cùng thức ăn. 

Trẻ em

Được sử dụng ở một số giới hạn trẻ em gái từ 1-8 tuổi bị dậy thì sớm tiến triển liên quan đến hội chứng McCune-Albright; tuy nhiên, hiệu quả không được thiết lập. 

Không khuyến cáo dùng cho trẻ em và trẻ vị thành niên (trẻ em từ sơ sinh đến 18 tuổi) vì tính an toàn và hiệu quả chưa được xác định ở nhóm bệnh nhân này.

Đối tượng khác 

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều lượng.

Suy gan:

• Suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A): Không cần điều chỉnh liều lượng.
• Suy gan trung bình (Child-Pugh loại B): 250 mg (tiêm một lần) vào các ngày 1, 15, 29 và sau đó mỗi tháng một lần sau đó. 
• Suy gan nặng (Child-Pugh lớp C): Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả.

Suy thận:

Không được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận; tuy nhiên nồng độ fulvestrant trong huyết tương ở phụ nữ có Cl cr ≥30 mL/ phút tương tự như ở phụ nữ có chức năng thận bình thường. An toàn và hiệu quả chưa được đánh giá ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/ phút), do đó cân thận trọng đôi với các bệnh nhân này.

Cách dùng

Tiêm bắp chậm (hơn 1–2 phút cho mỗi lần tiêm) tại vị trí cơ ức đòn chũm hoặc vào góc phần tư bên ngoài phía trên của cơ mông.

Dùng liều 500 mg tương đương 2 lần tiêm 250 mg (5 mL) đồng thời, có thể được tiêm hai bên.

Thường gặp 

Buồn nôn, nôn, táo bón, tiêu chảy, đau bụng, đau đầu, cảm giác đau (ví dụ: Đau lưng, đau xương, đau cơ xương, đau tứ chi, đau vùng chậu.

Phản ứng tại chỗ tiêm (ví dụ: Viêm, đau, tụ máu, ngứa, phát ban).

Đau thần kinh tọa, bệnh thần kinh ngoại biên, rối loạn chức năng, chóng mặt, dị cảm.

Viêm miệng, viêm họng, khó thở.

Giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu.

Chảy máu nướu răng, ngứa, tê, kim châm, cảm giác ngứa ran, bốc hỏa.

Giãn mạch, huyết khối tĩnh mạch.

Nhiễm trùng đường tiết niệu, xuất huyết âm đạo.

Rụng tóc, phát ban.

Tăng men gan (ALT, AST, ALP), bilirubin tăng cao.

Ít gặp 

Lo lắng, hoang mang, tim đập nhanh, thay đổi tâm trạng. mất phối hợp đột ngột.

Chuột rút cơ ở bàn tay, cánh tay, bàn chân, cẳng chân hoặc mặt

Co giật, đau đầu dữ dội, nói lắp

Co thăt dạ dày.

Thay đổi tầm nhìn.

Suy gan, viêm gan.

Hiếm gặp 

Bạch cầu, sốt giảm bạch cầu.

Đau dây thần kinh.

Bệnh nấm âm đạo.

Sốc phản vệ.

Không xác định tần suất

Nước tiểu đậm, đỏ da, mắt hoặc da vàng.

Lưu ý khi sử dụng Fulvestrant

Các phản ứng quá mẫn, bao gồm nổi mày đay và phù mạch, được báo cáo.

Có thể gây hại cho thai nhi; tính gây quái thai và khả năng gây chết phôi thai đã được chứng minh trên động vật.

Tránh mang thai trong khi điều trị. Nếu sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc bệnh nhân đang mang thai, có thể gây nguy hiểm cho thai nhi.

Thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân bị xuất huyết chảy máu hoặc giảm tiểu cầu và những bệnh nhân đang điều trị chống đông máu do sử dụng tiêm bắp.

Thận trọng khi dùng fulvestrant ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút).

Nghẽn mạch do huyết khối thường được ghi nhận trên phụ nữ ung thư vú tiến triển và cũng

Được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sang. Điều này nên được cân nhắc khi chỉ định fulvestrant cho các bệnh nhân có nguy cơ.

Chưa có dữ liệu nghiên cứu dài hạn về tác động của fulvestrant trên xương. Do cơ chế tác động của fulvestrant, có nguy cơ gây loãng xương khi dùng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Nghiên cứu trên chuột và thỏ cho thấy fulvestrant qua được nhau thai sau khi tiêm bắp đơn liều. Các nghiên cứu trên động vật cho thầy có độc tính trên khả năng sinh sản bao gôm tăng tần suất bát thường thai nhi và tử vong. Nếu có thai trong khi đang dùng fulvestrant, bệnh nhân nên được thông báo về khả năng gây nguy hiểm cho thai nhi và nguy cơ sẩy thai. Bệnh nhân trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị với fulvestrant và trong 2 năm sau liều cuối cùng.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Phân phối vào sữa ở chuột; không biết liệu fulvestrant có được phân phối vào sữa mẹ hay không. Ngừng cho con bú hoặc ngưng sử dụng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Tuy nhiên, vì suy nhược thường được ghi nhận khi dùng fulvestrant, những bệnh nhân bị tác dụng ngoại ý này nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Vì thuốc này được cung cấp bởi một chuyên gia chăm sóc sức khỏe trong một cơ sở y tế, nên khó có thể xảy ra quá liều. Chưa có báo cáo về quá liều ở người. Các nghiên cứu trên động vật chưa chứng tỏ tác động nào khác ngoài các tác động liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến hoạt tính kháng estrogen với liều cao fulvestrant. 

Cách xử lý khi quá liều thuốc Fulvestrant

Không có phương pháp điều trị cụ thể nào trong trường hợp quá liều fulvestrant và các triệu chứng của quá liều không được biết rõ. Nếu có quá liều xảy ra, nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Thuốc chỉ được sử dụng bởi nhân viên y tế và trong môi trường bệnh viện, được giám sát chặt chẽ nên ít có khả năng quên liều.