Thuốc Hapresval Plus 80/12.5 điều trị tăng huyết áp (10 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Điều trị tăng huyết áp vô căn ở người lớn. Chỉ định trong trường hợp bệnh nhân không đạt được huyết áp mục tiêu khi điều trị với valsartan hoặc hydroclorothiazid đơn độc.

Dược lực học

Phân loại dược lý: Thuốc điều trị tăng huyết áp, nhóm thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và thuốc lợi tiểu.

Mã ATC: C09DA03.

Cơ chế tác dụng

Valsartan:

Valsartan là thuốc đối kháng thụ thể type 1 của angiotensin II (AT₁), không phải là tiền chất nên tác dụng dược lý của thuốc không phụ thuộc vào phản ứng thủy phân ở gan. Ái lực của angiotensin II trên thụ thể AT₁ và AT₂ tương tự nhau, trong khi đó, ái lực của valsartan đối với thụ thể AT₁ mạnh gấp khoảng 20000 lần so với ái lực với thụ thể AT₂. Thụ thể AT₁ tham gia vào hầu hết hoặc tất cả các hoạt động trên tim mạch, thận và thần kinh trung ương. Valsartan ức chế chọn lọc angiotensin II gắn vào thụ thể AT₁ ở nhiều mô khác nhau, trong đó có cơ trơn mạch máu và tuyến thượng thận, làm hạ huyết áp bằng cách đối kháng các tác dụng gây ra bởi angiotensin II (co mạch, tăng bài tiết aldosteron, tăng bài tiết catecholamin ở tuyến thượng thận và trước synap, giải phóng arginin vasopressin, tái hấp thu nước và gây phì đại cơ tim). Valsartan không ức chế giáng hóa bradykinin, do đó không gây ra các phản ứng bất lợi như ho khan dai dẳng, thường xảy ra với các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin.

Tác dụng hạ huyết áp xuất hiện khoảng 2 giờ sau khi uống, đạt cực đại sau 4 – 6 giờ và duy trì tác dụng trong 24 giờ. Khi dùng liều lặp lại, tác dụng chống tăng huyết áp thể hiện rõ rệt sau 2 tuần, đạt tối đa sau 4 tuần và được duy trì khi điều trị dài ngày. Tỉ lệ đáy/đỉnh của hiệu quả giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương tương ứng là 78% và 74% cho thấy thuốc có thể sử dụng 1 lần/ngày trong kiểm soát huyết áp.

Hydroclorothiazid:

Hydroclorothiazid làm tăng bài tiết natri clorid và nước do cơ chế ức chế tái hấp thu các ion natri và clorid ở ống lượn xa, tăng bài tiết các ion kali, magnesi, bicarbonat và có thể cũng làm giảm tốc độ lọc cầu thận. Tác dụng lợi tiểu ở mức độ vừa phải.

Hydroclorothiazid có tác dụng hạ huyết áp, đầu tiên là do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến sự bài niệu natri, sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi, thông qua sự thích nghi dần của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độ ion natri. Tác dụng lợi tiểu có thể thấy sau vài giờ, còn tác dụng hạ huyết áp xảy ra chậm sau 1 – 2 tuần. Tác dụng chống tăng huyết áp thường đạt được tối ưu ở liều 12,5 mg và chỉ có thể đạt được tác dụng đẩy đủ sau 2 tuần.

Trong các thử nghiệm lẫm sàng, tác động gây giảm kali huyết được hạn chế bởi tác động giữ kali của valsartan.

Dược động học

Chế phẩm phối hợp valsartan và hydroclorothiazid:

Sinh khả dụng của hydroclorothiazid giảm khoảng 30% khi phối hợp đồng thời với valsartan, dược động học của valsartan không bị ảnh hưởng rõ rệt. Tương tác này không ảnh hưởng đến hiệu quả của chế phẩm phối hợp valsartan và hydroclorothiazid vì các thử nghiệm lâm sàng chứng minh được hiệu quả của chế phẩm phối hợp so với từng được chất riêng rẽ hoặc placebo.

Valsartan:

Hấp thu: 

Valsartan hấp thụ nhanh, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt khoảng 2 – 4 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng đường uống khoảng 25%. Thức ăn làm giảm khoảng 40% AUC và khoảng 50% Cmax nhưng nồng độ huyết tương sau khi uống 8 giờ tương tự nhau dù bệnh nhân đói hay no. Tuy vậy, AUC giảm không kèm theo giảm tác dụng lâm sàng có ý nghĩa. AUC và Cmax của valsartan tăng tỉ lệ tuyến tính với liều dùng trong khoảng liều được khuyến cáo trên lâm sàng.

Phân bố: 

Valsartan liên kết khoảng 94 – 97% với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.

Chuyển hóa: 

Valsartan không được chuyển hóa đáng kể, chỉ 20% liều tìm thấy dưới dạng chất chuyến hóa. Chất chuyển hóa valeryl-4-hydroxy valsartan không có hoạt tính được tìm thấy trong nước tiểu và phân. Chưa xác định được chính xác các enzym tham gia chuyển hóa valsartan nhưng có thể không thông qua hệ enzym cytocrom P450.

Thải trừ: 

Valsartan được thải trừ theo nhiều pha (t_1/2 alpha<1 giờ, t_1/2 beta khoảng 9 giờ), chủ yếu qua đường mật vào phân (khoảng 83%) nhưng cũng qua thận vào nước tiểu (khoảng 13% liều), phần lớn dưới dạng không đổi. Thời gian bán thải của valsartan khoảng 6 giờ.

Hydroclorothiazid:

Hấp thu: 

Sau khi uống, hydroclorothiazid hấp thu tương đối nhanh, khoảng 65 – 75% liều, tỉ lệ này có thể giảm ở người suy tim. Thức ăn có thể giảm hấp thu thuốc.

Phân bố: 

Hydroclorothiazid liên kết 40 – 68% với protein huyết tương; tích lũy trong hồng cầu, qua hàng rào nhau thai, phân bố và đạt nồng độ cao trong thai nhi.

Chuyển hóa: 

Hydroclorothiazid không bị chuyển hóa.

Thải trừ: 

Hydroclorothiazid đào thải chủ yếu qua thận dưới dạng không chuyển hóa. Thời gian bán thải trong huyết tương từ 9,5 – 13 giờ nhưng có thể kéo dài trong trường hợp suy thận.

Dược động học trong một số trường hợp lâm sàng đặc biệt:

Người cao tuổi: 

Giá trị AUC của valsartan tăng nhẹ ở người cao tuổi, tuy nhiên không có tác động ý nghĩa trên lâm sàng. Một số tài liệu cho rằng độ thanh thải của hydroclorothiazid giảm ở cả người cao tuổi khỏe mạnh và người cao tuổi tăng huyết áp khi so sánh với người trẻ.

Bệnh nhân suy thận:

• Với mức liều khuyến cáo, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân có tốc độ lọc cầu thận (GFR) 30 – 70 ml/phút. Không có dữ liệu sử dụng chế phẩm phối hợp valsartan và hydroclorothiazid ở bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 30 ml/phút) và bệnh nhân đang thẩm tách máu. Valsartan không được đào thải bằng thẩm tách, ngược lại với hydroclorothiazid.
• Ở bệnh nhân suy thận, nồng độ đỉnh trong huyết tương và giá trị AUC của hydroclorothiazid tăng đồng thời tốc độ đào thải qua thận giảm. Giá trị AUC tăng gấp 3 lần ở bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ đến trung bình và tăng gấp 8 lần ở bệnh nhân suy thận nặng. Chống chỉ định sử dụng hydroclorothiazid ở bệnh nhân suy thận nặng.

Bệnh nhân suy gan: 

Thử nghiệm dược động học ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến trung bình, giá trị AUC của valsartan tăng khoảng 2 lần, không có dữ liệu nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng. Bệnh gan không ảnh hưởng đến dược động học của hydroclorothiazid.