Viên nén Komboglyze XR 5mg/1000mg AstraZeneca hỗ trợ kiểm soát đường huyết (4 vỉ x 7 viên)

Chỉ định

Thuốc Komboglyze Xr 5 mg/1000 mg được chỉ định dùng để điều trị:

• Hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và luyện tập nhằm kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường tuýp 2 không kiểm soát tốt sau khi dùng liều dung nạp tối đa của Metformin đơn trị liệu, hoặc những bệnh nhân đang được điều trị phối hợp Saxagliptin và Metformin ở dạng viên nén chứa hoạt chất riêng biệt.

• Komboglyze Xr 5 mg/1000 mg cũng được chỉ định phối hợp với Insulin (ví dụ như liệu pháp phối hợp 3 thuốc) để hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và luyện tập, nhằm kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường tuýp 2 khi Insulin và Metformin vẫn chưa kiểm soát tốt đường huyết.

• Komboglyze Xr 5 mg/1000 mg cũng được chỉ định phối hợp với 1 thuốc Sulfonylurê (ví dụ như liệu pháp phối hợp 3 thuốc) để hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và luyện tập, nhằm kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường tuýp 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết sau khi dùng liều dung nạp tối đa của cả Metformin và Sulfonylurê.

Dược lực học

Saxagliptin

Ở các bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2, sử dụng Saxagliptin sẽ ức chế hoạt tính enzyme DPP-4 trong 24 giờ. Sau khi sử dụng glucose qua đường uống hoặc sau bữa ăn, sự ức chế DPP-4 sẽ làm tăng 2 - 3 lần nồng độ hormone GLP-1 và GIP có hoạt tính trong máu, làm giảm nồng độ glucagon và tăng sự phóng thích insulin từ tế bào beta của tuyến tụy tùy thuộc vào nồng độ glucose. Sự tăng nồng độ insulin và giảm nồng độ glucagon có liên quan đến việc làm giảm nồng độ glucose lúc đói và giảm glucose sau khi uống glucose hay sau bữa ăn.

Sinh lý điện tim

Saxagliptin: Trong 1 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, ngẫu nhiên, mù đôi, chéo 4, sử dụng thuốc đối chứng là Moxifloxacin trên 40 đối tượng khỏe mạnh, Saxagliptin không liên quan với sự kéo dài khoảng QTc hay nhịp tim đáng kể trên lâm sàng ở liều lên đến 40 mg/ngày (gấp 8 lần liều tối đa khuyến cáo sử dụng).

Dược động học

Komboglyze Xr

Tương đương sinh học và ảnh hưởng của thức ăn đến Komboglyze Xr được mô tả theo chế độ ăn năng lượng thấp. Chế độ ăn năng lượng thấp gồm 324 kcal trong khẩu phần ăn chứa 11.1% protein, 10.5% chất béo và 78.4% carbohydrate.

Kết quả nghiên cứu tương đương sinh học trên những đối tượng tình nguyện khỏe mạnh cho thấy viên nén kết hợp Komboglyze Xr đạt tương đương sinh học so với khi uống phối hợp từng viên riêng lẻ với các liều tương ứng Saxagliptin (ONGLYZA) và Metformin hydroclorid phóng thích kéo dài trên tình trạng đối tượng đã dùng thức ăn.

Saxagliptin

Dược động học của Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính, 5-hydroxy Saxagliptin là tương tự nhau giữa đối tượng tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2. Cmax và AUC của Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính tăng tỷ lệ theo liều lượng Saxagliptin sử dụng trong khoảng liều từ 2.5 mg đến 400 mg.

Sau khi uống 5 mg liều đơn Saxagliptin ở người tình nguyện khỏe mạnh, trị số AUC trung bình trong huyết tương của Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó lần lượt là 78 ng*giờ/mL và 214 ng*giờ/mL. Trị số Cmax trong huyết tương tương ứng là 24 ng/mL và 47 ng/mL. Hệ số biến thiên nội cá thể trung bình (% CV) về Cmax và AUC của Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó dưới 25%. Không có sự tích lũy Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó được ghi nhận khi sử dụng lặp lại các liều 1 lần/ngày ở bất kỳ liều lượng nào.

Không có sự lệ thuộc vào liều lượng và thời gian được ghi nhận trên sự thanh thải Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó trong 14 ngày sử dụng liều Saxagliptin 1 lần/ngày trong khoảng liều từ 2.5 - 400 mg.

Metformin Hydroclorid

Metformin phóng thích kéo dài có Cmax đạt giá trị trung vị sau 7 giờ và dao động từ 4 đến 8 giờ. Ở trạng thái ổn định, Metformin có AUC và Cmax thấp hơn tỉ lệ theo liều lượng Metformin phóng thích kéo dài sử dụng trong khoảng liều từ 500 đến 2000 mg. Sau khi dùng liều lặp lại Metformin phóng thích kéo dài, Metformin không tích lũy trong máu.

Metformin được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu và không bị chuyển hóa qua gan. Nổng độ đỉnh trong máu của viên nén phóng thích kéo dài Metformin thấp hơn khoảng 20% so với cùng mức liều viên nén phóng thích tức thời, tuy nhiên, mức độ hấp thu (tính theo AUC) tương tự nhau giữa viên nén phóng thích kéo dài và viên nén phóng thích tức thời.

Hấp thu

Saxagliptin

Thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) sau khi sử dụng liều 5 mg 1 lần/ngày là 2 giờ đối với Saxagliptin và 4 giờ đối với chất chuyển hóa có hoạt tính.

Sử dụng cùng lúc với thức ăn nhiều chất béo làm tăng Tmax của Saxagliptin khoảng 20 phút so với lúc đói. AUC của Saxagliptin tăng khoảng 27% khi sử dụng cùng với thức ăn so với lúc đói. Saxagliptin có thể được sử dụng trong hoặc ngoài bữa ăn. Thức ăn không ảnh hưởng có ý nghĩa đến dược động học của Saxagliptin khi được dùng dưới dạng viên nén kết hợp Komboglyze Xr.

Metformin Hydroclorid

Sau khi uống liều đơn Metformin phóng thích kéo dài, Cmax đạt giá trị trung vị sau 7 giờ và dao động từ 4 đến 8 giờ. Mặc dù mức độ hấp thu của Metformin (tính theo AUC) dưới dạng viên nén phóng thích kéo dài tăng lên khoảng 50% khi dùng chung với thức ăn, thức ăn không ảnh hưởng đến Cmax và Tmax của Metformin. Cả bữa ăn giàu và ít chất béo đều có tác động tương tự nhau đến dược động học của Metformin phóng thích kéo dài.

Thức ăn không ảnh hưởng có ý nghĩa đến dược động học của Metformin khi dùng dưới dạng viên nén phối hợp Komboglyze Xr.

Phân bố

Saxagliptin

Nghiên cứu in vitro cho thấy khả năng gắn kết của Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó với protein huyết thanh người không đáng kể. Vì thế, những thay đổi về hàm lượng protein máu trong các tình trạng bệnh khác nhau (ví dụ như suy thận hoặc suy gan) sẽ không ảnh hưởng đến sự phân bố của Saxagliptin.

Metformin Hydroclorid

Các nghiên cứu về sự phân bố của Metformin phóng thích kéo dài chưa được thực hiện, tuy nhiên, thể tích phân bố biểu kiến (V/F) của Metformin sau khi uống liều đơn Metformin phóng thích tức thời 850 mg trung bình là 654 ± 358 L. Khác với Sulfonylurê gắn kết với protein hơn 90%, Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương.

Metformin có phần tích lũy trong hồng cầu, rất có khả năng theo thời gian tác dụng. Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương và vì vậy có thể ít tương tác hơn với các thuốc có ái lực cao với protein như Salicylate, Sulfonamide, Chloramphenicol và Probenecid, so với Sulfonylurê, chất gắn kết rộng rãi với protein huyết thanh.

Chuyển hóa

Saxagliptin

Chuyển hóa của Saxagliptin chủ yếu xảy ra qua hệ cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Chất chuyển hóa có hoạt tính của Saxagliptin cũng có tác dụng ức chế DPP-4 và có hoạt tính bằng ½ và so với Saxagliptin. Vì thế, những thuốc ức chế và cảm ứng mạnh CYP3A4/5 sẽ làm thay đổi dược động học của Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.

Metformin Hydroclorid

Các nghiên cứu đơn trị liệu qua đường tĩnh mạch ở những đối tượng tình nguyện khỏe mạnh cho thấy Metformin được bài tiết không đổi qua nước tiểu và không chuyển hóa qua gan (không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người) hoặc bài tiết qua mật.

Các nghiên cứu về chuyển hóa của viên nén phóng thích kéo dài Metformin chưa được thực hiện.

Thải trừ

Saxagliptin

Saxagliptin được đào thải qua cả 2 đường: Thận và gan. Sau khi uống một liều đơn 14C-saxagliptin 50 mg thì Saxagliptin nguyên vẹn, dạng chuyển hóa có hoạt tính và tổng các hợp chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu với tỷ lệ lần lượt 24%, 36% và 75% liều sử dụng. Độ thanh thải trung bình qua thận của Saxagliptin (~230 mL/phút) cao hơn so với độ lọc cầu thận ước tính trung bình (eGFR) (~120 mL/phút), cho thấy có những cơ chế bài tiết chủ động ở thận.

Khoảng 22% chất có hoạt tính phóng xạ hiện diện trong phân, chứng tỏ có một phần Saxagliptin bài tiết qua mật và/hay một phần không được hấp thu qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 1 liều đơn Saxagliptin 5 mg trên đối tượng khỏe mạnh, thời gian bán thải trung bình (T½) của Saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương tương ứng lần lượt là 2.5 giờ và 3.1 giờ.

Metformin Hydroclorid

Độ thanh thải thận cao hơn độ thanh thải creatinin khoảng 3.5 lần, điều này cho thấy sự bài tiết ở ống thận là đường thải trừ chính Metformin. Sau khi uống, khoảng 90% thuốc hấp thu được thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ đầu, với thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 6.2 giờ. Trong máu, thời gian bán thải khoảng 17.6 giờ, cho thấy hồng cầu có thể là một ngăn nhận phân phối thuốc.

Bảng 6: Tác động của Metformin đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của thuốc dùng chung

Thuốc dùng chung	Liều của thuốc dùng chung*	Liều của Metformin*	Tỷ số trung bình nhân (tỉ số có thuốc dùng chung/không có thuốc dùng chung) Không ảnh hưởng 1.00
	AUC↑	Cmax
Không cần chỉnh liều đối với những thuốc sau:
Glyburide	5 mg	850 mg	Glyburide	0.78#	0.63#
Furosemide	40 mg	850 mg	Furosemide	0.87#	0.69#
Nifedipine	10 mg	850 mg	Nifedipine	1.10$	1.08
Propranolol	40 mg	850 mg	Propranolol	1.01$	1.02
Ibuprofen	400 mg	850 mg	Ibuprofen	0.97¥	1.01¥
Cimetidine	400 mg	850 mg	Cimetidine	0.95$	1.01

* Tất cả Metformin và các thuốc dùng chung đều dùng đơn trị liệu.

↑AUC = AUC(INF) trừ lưu ý khác.

# Tỷ số trung bình cộng, khác biệt trị số p < 0.05.

$ AUC(0-24 giờ) được báo cáo.

Đặc điểm

Viên Komboglyze Xr (Saxagliptin và Metformin HCl phóng thích kéo dài) có chứa hai hoạt chất chống tăng đường huyết, dạng uống, dùng điều trị bệnh đái tháo đường tuýp 2: Saxagliptin và Metformin hydroclorid.

Saxagliptin

Saxagliptin là tác nhân ức chế chủ động enzym dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) dùng qua đường uống. Saxagliptin monohydrate có công thức hóa học là (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile, monohydrate hoặc (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0] hexane-3-carbonitrile hydrate. Công thức phân tử là C18H25N302 • H20 và trọng lượng phân tử là 333.43. Cấu trúc hóa học như sau:

Saxagliptin monohydrate ở dạng bột kết tinh, có màu từ trắng đến vàng nhạt hoặc nâu nhạt, không hút ẩm. Chất này kém tan trong nước ở nhiệt độ 24°C ± 3°C, tan ít trong ethyl acetat và tan trong methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitril, aceton và polyethylen glycol 400 (PEG 400).

Metformin Hydroclorid

Metformin hydroclorid (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) ở dạng bột kết tinh từ màu trắng đến trắng ngà, có công thức phân tử là C4H11N5 • HCl và trọng lượng phân tử là 165.63. Metformin hydroclorid tan tựdo trong nước, tan ít trong alcol và kém tan trong aceton, ether, và cloroform. Giá trị pKa của Metformin là 12.4. Độ pH của dung dịch 1% Metformin hydroclorld trong nước là 6.68. Cấu trúc hóa học như sau:

Komboglyze Xr

Komboglyze Xr được bào chế ở dạng viên uống, chứa 5.58 mg Saxagliptin hydroclorid (dạng khan) tương đương với 5 mg Saxagliptin và 500 mg Metformin hydroclorid (Komboglyze Xr 5 mg/500 mg), hoặc 5.58 mg Saxagliptin hydroclorid (dạng khan) tương đương với 5 mg Saxagliptin và 1000 mg Metformin hydroclorid (Komboglyze Xr 5 mg/500 mg) hoặc 2.79 mg Saxagliptin hydroclorid (dạng khan) tương đương với 2.5 mg Saxagliptin và 1000 mg Metformin hydroclorid (Komboglyze Xr 5 mg/500 mg).

Mỗi viên nén bao phim Komboglyze Xr chứa các tá dược: Natri carboxymethylcellulose, hypromellose 2208 và magnesi stearat. Viên Komboglyze Xr hàm lượng 5 mg/500 mg cũng có chứa celulose vi tinh thể và hypromellose 2910. Thêm vào đó, màng bao phim có chứa các tá dược: Polyvinyl alcohol, polyethylen glycol 3350, titan dioxyd, talc và các oxyd sắt.

Nghiên cứu tiền lâm sàng

Các nghiên cứu về hiệu quả và an toàn lâm sàng thực hiện trên Komboglyze Xr nhằm xác định hiệu quả giảm chỉ số hemoglobin A1c (HbA1c) chưa được tiến hành. Tương đương sinh học của Komboglyze Xr với sử dụng chung Saxagliptin và viên Metformin hydroclorid phóng thích kéo dài đã được chứng minh; tuy nhiên, các nghiên cứu sinh khả dụng liên quan giữa Komboglyze Xr với sử dụng chung Saxagliptin và viên Metformin hydroclorid phóng thích tức thời chưa được tiến hành. Viên Metformin hydroclorid phóng thích kéo dài và viên Metformin hydroclorid phóng thích tức thời có mức độ hấp thu (đo bằng AUC) tương tự nhau trong khi nồng độ đỉnh trong huyết tương của viên phóng thích kéo dài thấp hơn khoảng 20% so với viên phóng thích tức thời.

Cải thiện kiểm soát đường huyết

Sử dụng chung Saxagliptin với viên nén phóng thích tức thời Metformin hydroclorid đã được nghiên cứu trên người lớn bị đái tháo đường tuýp 2 chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ với đơn trị liệu Metformin và trên bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ với chế độ ăn kiêng, luyện tập thể dục và chưa từng được điều trị trước đó. Trong hai nghiên cứu này, điều trị với Saxagliptin dùng buổi sáng kết hợp với viên nén phóng thích tức thời Metformin hydroclorid ở tất cả các mức liều đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng chỉ số HbA1c, đường huyết đói (FPG) và đường huyết sau ăn 2 giờ (PPG) sau khi thực hiện nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống chuẩn (OGTT) so với nhóm đối chứng. Giảm HbA1c được ghi nhận ở tất cả các phân nhóm bao gồm giới tính, tuổi, chủng tộc và chỉ số khối cơ thể (BMI) ban đầu.

Trong hai nghiên cứu này, giảm cân nặng cơ thể ở các nhóm điều trị Saxagliptin kết hợp với Metformin hydroclorid phóng thích tức thời tương tự như ở các nhóm chỉ dùng Metformin hydroclorid phóng thích tức thời. So với chỉ dùng Metformin đơn độc, Saxagliptin kết hợp với Metformin hydroclorid phóng thích tức thời không liên quan đến các thay đổi có ý nghĩa lipid huyết thanh lúc đói so với mức ban đầu.

Sử dụng Saxagliptin kết hợp Metformin phóng thích tức thời cũng đã được đánh giá qua một nghiên cứu có đối chứng so sánh sử dụng kết hợp Saxagliptin với Glipizide trên 858 bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ với đơn trị liệu Metformin, một nghiên cứu có đối chứng với giả dược trên một phân nhóm gồm 314 bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ với Insulin kết hợp Metformin được điều trị phối hợp bổ sung Saxagliptin hoặc giả dược và một nghiên cứu so sánh Saxagliptin với giả dược trên 257 bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ với Metformin và một thuốc nhóm sulfonylurea.

Trong thử nghiệm 24 tuần, mù đôi, ngẫu nhiên, bệnh nhân được điều trị với Metformin hydroclorid phóng thích tức thời 500 mg, 2 lần/ngày trong ít nhất 8 tuần được phân ngẫu nhiên tiếp tục điều trị với Metformin hydroclorid phóng thích tức thời 500 mg, 2 lần/ngày hoặc với Metformin hydroclorid phóng thích kéo dài 1000 mg, 1 lần/ngày hoặc 1500 mg, 1 lần/ngày. Thay đổi trung bình chỉ số HbA1c từ đầu đến tuần 24 là 0.1% (khoảng tin cậy 95% 0%, 0,3%) ở nhóm dùng Metformin hydroclorid phóng thích tức thời; 0,3% (khoảng tin cậy 95% 0,1%, 0,4%) ở nhóm dùng Metformin hydroclorid phóng thích kéo dài 1000 mg, 1 lần/ngày; 0.1% (khoảng tin cậy 95% 0%, 0,3%) ở nhóm dùng Metformin hydroclorid phóng thích kéo dài 1500 mg, 1 lần/ngày.

Kết quả của thử nghiệm này gợi ý rằng các bệnh nhân dùng Metformin hydroclorid phóng thích tức thời có thể an toàn chuyển sang Metformin hydroclorid phóng thích kéo dài 1 lần/ngày ở cùng tổng liều hàng ngày, đến 2000 mg, 1 lần/ngày. Nên theo dõi chặt chẽ kiểm soát đường huyết và điều chỉnh liều thích hợp sau khi chuyển từ Metformin hydroclorid phóng thích tức thời sang Metformin hydroclorid phóng thích kéo dài.

Saxagliptin uống buổi sáng và buổi tối

Một thử nghiệm đơn trị liệu 24 tuần được tiến hành để đánh giá một khoảng liều của Saxagliptin. Bệnh nhân chưa từng được điều trị chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ (7% ≤ HbA1c ≤ 10%) bước vào giai đoạn dẫn nhập 2 tuần, theo chế độ ăn kiêng mù đơn, luyện tập thể dục và dùng giả dược. Tổng số 365 bệnh nhân sử dụng ngẫu nhiên Saxagliptin 2,5 mg mỗi buổi sáng, 5 mg mỗi buổi sáng, 2,5 mg chỉnh liều đến 5 mg mỗi buổi sáng, hoặc 5 mg mỗi buổi tối, hoặc giả dược.

Bệnh nhân không đạt mức đường huyết mục tiêu chuyên biệt trong suốt nghiên cứu được điều trị tăng cường bằng Metformin, phối hợp với giả dược hoặc Saxagliptin; số bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào từng nhóm điều trị nằm trong khoảng từ 71 đến 74. Điều trị với Saxagliptin 5 mg mỗi buổi sáng hoặc 5 mg mỗi buổi tối đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa chỉ số HbA1c so với giả dược (chênh lệch trung bình so với giả dược tương ứng là -0.4% và -0.3%).

Sử dụng phối hợp Saxagliptin với Metformin phóng thích tức thời cho bệnh nhân chưa từng được điều trị

Tổng số 1306 bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 chưa từng được điều trị tham gia vào thử nghiệm 24 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của Saxagliptin phối hợp với Metformin phóng thích tức thời trên bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ (8% ≤ HbA1c ≤ 12%) với chế độ ăn kiêng và luyện tập thể dục. Yêu cầu bệnh nhân chưa từng được điều trị trước khi tham gia nghiên cứu.

Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chọn bệnh được tham gia vào giai đoạn dẫn nhập 1 tuần, mù đơn, theo chế độ ăn kiêng, luyện tập thể dục và dùng giả dược. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 1 trong 4 nhóm: Saxagliptin 5 mg + Metformin 500 mg phóng thích tức thời, Saxagliptin 10 mg + Metformin 500 mg phóng thích tức thời, Saxagliptin 10 mg + giả dược, hoặc Metformin 500 mg phóng thích tức thời + giả dược (liều khuyến cáo tối đa đã được phê duyệt của Saxagliptin là 5 mg/ngày; liều 10 mg/ngày không cho thấy hiệu quả hơn liều 5 mg/ngày và liều Saxagliptin 10 mg không phải liều được phê duyệt). Dùng liều Saxagliptin 1 lần/ngày.

Trong 3 nhóm điều trị sử dụng Metformin phóng thích tức thời, điều chỉnh tăng liều Metformin mỗi tuần với mức liều 500 mg/ngày tùy theo dung nạp, đến liều tối đa 2000 mg/ngày dựa trên mức đường huyết đói. Bệnh nhân không đạt mức đường huyết mục tiêu chuyên biệt được điều trị bổ sung bằng pioglitazone tăng cường. Saxagliptin 5 mg phối hợp với Metformin phóng thích tức thời cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa chỉ số HbA1c, đường huyết đói, đường huyết sau ăn so với Metformin phóng thích tức thời (Bảng 7).

Bảng 7: Chỉ số đường huyết ở tuần thứ 24 trong nghiên cứu có đối chứng giả dược với Saxagliptin điểu trị phối hợp bổ sung với Metformin phóng thích tức thời trên bệnh nhân chưa từng được điều trị *

Chỉ số về hiệu quả	Saxagliptin 5mg + Metformin N=320	Giả dược + Metformin N=328
Hemoglobin A1C (%)	N=306	N=313
Ban đầu (trung bình)	9.4	9.4
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-2.5	-2.0
Khác biệt so với giả dược + Metformin (trung bình được hiệu chỉnh#)	-0.5$
Khoảng tin cậy 95%	(-0.7, -0.4)
Tỷ lệ bệnh nhân đạt HbA1c < 7%	60%¥ (185/307)	41% (129/314)
Đường huyết đói (mg/dL)	N=315	N=320
Ban đầu (trung bình)	199	199
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-60	-47
Khác biệt so với giả dược + Metformin (trung bình được hiệu chỉnh#)	-13¥
Khoảng tin cậy 95%	(-19, -6)
Đường huyết sau ăn 2 giờ (mg/dL)	N=146	N=141
Ban đầu (trung bình)	340	355
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-138	-97
Khác biệt so với giả dược + Metformin (trung bình được hiệu chỉnh#)	-41¥
Khoảng tin cậy 95%

* Dân số dự định điều trị theo lần ghi nhận cuối cùng trong nghiên cứu hoặc lần ghi nhận cuối cùng trước khi sử dụng pioglitazone tăng cường ở những bệnh nhân cần điều trị tăng cường.

# Thay đổi trung bình bình phương bé nhất được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu.

$ giá trị p < 0.0001 so với giả dược + Metformin.

¥ giá trị p < 0.05 so với giả dược + Metformin.

Sử dụng phối hợp Saxagliptin với Metformin phóng thích tức thời

Tổng số 743 bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 tham gia vào thử nghiệm 24 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược đánh giá hiệu quả và an toàn của Saxagliptin phối hợp với Metformin phóng thích tức thời trên bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ (7% ≤ HbA1c ≤ 10%) với đơn trị liệu Metformin. Để chuẩn hóa đầu vào, yêu cầu bệnh nhân phải đang sử dụng Metformin liều ổn định (1500 - 2550mg mỗi ngày) trong ít nhất 8 tuần.

Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chọn bệnh được tham gia vào giai đoạn dẫn nhập 2 tuần, mù đơn, theo chế độ ăn kiêng, luyện tập thể dục và dùng giả dược. Trong giai đoạn này, bệnh nhân dùng Metformin phóng thích tức thời với liều đã dùng trước khi tham gia nghiên cứu, tối đa đến 2500 mg/ngày. Sau giai đoạn dẫn nhập, những bệnh nhân đủ điều kiện được dùng ngẫu nhiên Saxagliptin 2.5 mg, 5 mg, 10 mg hoặc giả dược cùng với liều Metformin phóng thích tức thời đang dùng (liều khuyến cáo tối đa của Saxagliptin là 5 mg/ngày; liều 10 mg/ngày không cho thấy hiệu quả hơn liều 5 mg/ngày và liều Saxagliptin 10 mg không phải liều được phê duyệt). Bệnh nhân không đạt mức đường huyết mục tiêu trong suốt nghiên cứu được điều trị tăng cường bằng Pioglitazone, bổ sung với những thuốc đang dùng trong nghiên cứu. Không được điều chỉnh liều Saxagliptin và Metformin phóng thích tức thời.

Saxagliptin 2.5 mg và 5 mg phối hợp với Metformin phóng thích tức thời cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa chỉ số HbA1c, đường huyết đói và đường huyết sau ăn so với giả dược phối hợp với Metformin (Bảng 8). Thay đổi trung bình của chỉ số HbA1c theo thời gian và tại lúc kết thúc so với chỉ số ban đầu được trình bày ở Hình 1. Tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị do không kiểm soát đường huyết hoặc phải điều trị tăng cường vì đáp ứng tiêu chuẩn đường huyết được định sẵn là 15% ở nhóm sử dụng Saxagliptin 2,5 mg phối hợp với Metformin phóng thích tức thời, 13% ở nhóm sử dụng Saxagliptin 5 mg phối hợp với Metformin phóng thích tức thời và 27% ở nhóm dùng giả dược phối hợp với Metformin phóng thích tức thời.

Bảng 8: Chỉ số đường huyết ở tuần thứ 24 của nghiên cứu có đối chứng giả dược với Saxagliptin điều trị phối hợp bổ sung với Metformin phóng thích tức thời *

Chỉ số về hiệu quả	Saxagliptin 2,5 mg +Metformin N=192	Saxagliptin 5 mg + Metformin N=191	Giả dược + Metformin N=179
Hemoglobin A1C (%)	N=186	N=186	N=175
Ban đầu (trung bình)	8.1	8.1	8.1
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-0.6	-0.7	+0.1
Khác biệt so với giả dược (trung bình được hiệu chỉnh#)	-0.7$	-0.8$
Khoảng tin cậy 95%	(-0.9, -0.5)	(-1.0, -0.6)
Tỷ lệ bệnh nhân đạt HbA1c <7%	37%§(69/186)	44%§(81/186)	17% (29/175)
Đường huyết đói (mg/dL)	N=188	N=187	N=176
Ban đầu (trung bình)	174	179	175
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-14	-22	+1
Khác biệt so với giả dược (trung bình được hiệu chỉnh#)	-16§	-23§
Khoảng tin cậy 95%	(-23, -9)	(-30, -16)
Đường huyết sau ăn 2 giờ (mg/dL)	N=155	N=155	N=135
Ban đầu (trung bình)	294	296	295
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-62	-58	-18
Khác biệt so với giả dược (trung bình được hiệu chỉnh#)	-44§	-40§
Khoảng tin cậy 95%	(-60, -27)	(-56, -24)

* Dân số dự định điều trị theo lần ghi nhận cuối cùng trong nghiên cứu hoặc lần ghi nhận cuối cùng trước khi sử dụng pioglitazone tăng cường ở những bệnh nhân cấn điều trị tăng cường.

# Thay đổi trung bình bình phương bé nhất được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu.

$ giá trị p < 0.0001 so với giả dược + Metformin.

¥ giá trị p < 0.05 so với giả dược + Metformin.

Hình 1: Thay đổi trung bình chỉ số HbA1c so với ban đầu trong thử nghiệm điều trị phối hợp Saxagliptin với Metformin phóng thích tức thời có đối chứng với giả dược *

*Bao gồm bệnh nhân có chỉ số ban đầu và chỉ số ở tuần thứ 24.

Tuần 24 (LOCF- số liệu tính đến lần ghi nhận cuối cùng) bao gồm dân số dự định điều trị theo lần ghi nhận cuối cùng trong nghiên cứu trước khi sử dụng Pioglitazone tăng cường ở những bệnh nhân cần điều trị tăng cường. Thay đổi trung bình so với ban đầu được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu.

Sử dụng Saxagliptin kết hợp với Metformin phóng thích tức thời so với Glipizide kết hợp với Metformin phóng thích tức thời

Trong thử nghiệm 52 tuần có đối chứng, tổng số 858 bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ (6.5% < HbA1c ≤ 10%) với đơn trị liệu Metformin phóng thích tức thời được chia ngẫu nhiên, mù đôi vào nhóm sử dụng phối hợp với Saxagliptin hoặc Glipizide. Yêu cầu bệnh nhân phải đang sử dụng Metformin phóng thích tức thời liều ổn định (tối thiểu 1500 mg/ngày) trong ít nhất 8 tuần trước khi tham gia nghiên cứu.

Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chọn bệnh được tham gia vào giai đoạn dẫn nhập 2 tuần, mù đơn, theo chế độ ăn kiêng, luyện tập thể dục và dùng giả dược; trong giai đoạn này bệnh nhân sử dụng Metformin phóng thích tức thời (1500 - 3000 mg tùy theo liều dùng trước khi tham gia nghiên cứu). Sau giai đoạn dẫn nhập, bệnh nhân đủ điều kiện được dùng ngẫu nhiên Saxagliptin 5 mg hoặc Glipizide 5 mg phối hợp với liều Metformin phóng thích tức thời đang dùng.

Bệnh nhân sử dụng Glipizide phối hợp với Metformin phóng thích tức thời được tăng liều Glipizide trong 18 tuần đầu của thử nghiệm đến liều tối đa Glipizide 20 mg/ngày. Tăng liều dựa trên đường huyết đói mục tiêu ≤ 110 mg/dL hoặc liều Glipizide dung nạp tối đa. 50% bệnh nhân điều trị với Glipizide được tăng liều đến 20 mg/ngày; 21% bệnh nhân điều trị với Glipizide dùng liều hàng ngày cuối cùng từ 5 mg trở xuống. Liều trung bình hàng ngày cuối cùng của Glipizide là 15 mg.

Sau 52 tuần điều trị, Saxagliptin và Glipizide cho thấy mức giảm trung bình HbA1c so với ban đầu tương đương nhau khi sử dụng phối hợp với Metformin phóng thích tức thời (Bảng 9). Kết luận này có thể bị giới hạn ở những bệnh nhân có HbA1c ban đầu có khác biệt với chỉ số trong thử nghiệm (91% bệnh nhân có HbA1c ban đầu < 9%). Từ cân nặng trung bình ban đầu 89 kg, bệnh nhân điều trị với Saxagliptin giảm 1.1 kg có khác biệt có ý nghĩa thống kê so với bệnh nhân điều trị với Glipizide tăng cân trung bình 1.1 kg (p < 0.0001).

Bảng 9: Chỉ số đường huyết ở tuần 52 trong thử nghiệm có đối chứng với Saxagliptin so với Glipizide khi phối hợp với Metformin phóng thích tức thời *

Chỉ số về hiệu quả	Saxagliptin 5mg + Metformin N=428	Tăng liều Glipizide + Metformin N=430
Hemoglobin A1C (%)	N=423	N=423
Ban đầu (trung bình)	7.7	7.6
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-0.6	-0.7
Khác biệt so với glipizide + Metformin (trung bình được hiệu chỉnh#)	0,1	-
Khoảng tin cậy 95%	(-0.02, 0.2)$
Đường huyết đói (mg/dL)	N=420	N=420
Ban đầu (trung bình)	162	161
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-9	-16
Khác biệt so với glipizide + Metformin (trung bình được hiệu chỉnh#)	6	-
Khoảng tin cậy 95%	(2.11)§	-

* Dân số dự định điều trị theo lần ghi nhận cuối cùng trong nghiên cứu.

# Thay đổi trung bình bình phương bé nhất được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu.

$ Saxagliptin + Metformin được xem là không kém hơn so với glipizide + Metformin vì giới hạn trên của khoảng tin cậy thấp hơn ngưỡng được định sẵn là 0,35% để xác định tính không kém hơn.

§ Không kiểm định ý nghĩa thống kê.

Sử dụng Saxagliptin phối hợp với Insulin (cùng hoặc không cùng với Metformin phóng thích tức thời)

Tổng số 455 bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 tham gia vào thử nghiệm 24 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng giả dược nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của Saxagliptin phối hợp với Insulin trên bệnh nhân không kiểm soát đường huyết đầy đủ (7,5% ≤ HbA1c ≤ 11%) với đơn trị liệu Insulin (N=141) hoặc Insulin phối hợp với Metformin phóng thích tức thời liều ổn định (N=314). Yêu cầu bệnh nhân phải đang dùng Insulin liều ổn định (≥ 30 đơn vị đến ≤ 150 đơn vị/ngày) với mức thay đổi ≤ 20% tổng liều hằng ngày trong thời gian ≥ 8 tuần trước khi vào sàng lọc. Bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu sử dụng Insulin tác dụng trung bình hoặc kéo dài (Insulin nền) hoặc Insulin hỗn hợp pha sẵn.

Bệnh nhân dùng Insulin tác dụng nhanh không được chọn trừ khi Insulin tác dụng nhanh là một thành phần của Insulin hỗn hợp pha sẵn.

Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chọn bệnh tham gia vào giai đoạn dẫn nhập với giả dược 4 tuần, mù đơn, theo chế độ ăn kiêng, luyện tập thể dục và vẫn sử dụng Insulin (và Metformin phóng thích tức thời nếu thích hợp) với liều đang dùng trước khi tham gia thử nghiệm. Sau giai đoạn dẫn nhập, bệnh nhân đủ điều kiện được phân ngẫu nhiên sử dụng phối hợp với Saxagliptin 5 mg hoặc với giả dược. Liều dùng của thuốc điều trị đái tháo đường được giữ ổn định, nhưng bệnh nhân cần được điều trị tăng cường và cho phép điều chỉnh liều Insulin nếu bệnh nhân không đạt mức đường huyết mục tiêu hoặc nếu người nghiên cứu biết được bệnh nhân đã tự tăng liều Insulin > 20%. Dữ liệu sau khi điều trị tăng cường không được sử dụng cho các phân tích chính về hiệu quả.

Sau 24 tuần, so với phối hợp giả dược, điều trị phối hợp với Saxagliptin 5 mg cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa chỉ số HbA1c và đường huyết sau ăn so với ban đầu (Bảng 10). Khi so với giả dược, thay đổi trung bình HbA1c ở bệnh nhân dùng Saxagliptin 5 mg phối hợp với Insulin và Saxagliptin 5 mg phối hợp với Insulin và Metformin phóng thích tức thời là tương đương nhau (tương ứng -0,4% và -0,4%). Tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị do không kiểm soát đường huyết hoặc được điểu trị tăng cường là 23% ở nhóm dùng Saxagliptin và 32% ở nhóm dùng giả dược.

Liều Insulin trung bình hằng ngày là 53 đơn vị ở bệnh nhân điều trị với Saxagliptin 5 mg và 55 đơn vị ở bệnh nhân dùng giả dược. Thay đổi trung bình so với ban đẩu của liều Insulin hằng ngày là 2 đơn vị ở nhóm dùng Saxagliptin 5 mg và 5 đơn vị ở nhóm dùng giả dược.

Bảng 10: Chỉ số đường huyết ở tuần thứ 24 trong thử nghiệm điều trị phối hợp Saxagliptin với Insulin có đối chứng với giả dược*.

Chỉ số về hiệu quả	Saxagliptin 5 mg + Insulin (+/- Metformin) N=304	Giả dược + Insulin (+/- Metformin) N=151
Hemoglobin A1C (%)	N=300	N=149
Ban đầu (trung bình)	8,7	8,7
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-0.7	-0.3
Khác biệt so với giả dược (trung bình được hiệu chỉnh#)	-0.4$
Khoảng tin cậy 95%	(-0.6, -0.2)
Đường huyết sau ăn 2 giờ (mg/dL)	N=262	N=129
Ban đầu (trung bình)	251	255
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-27	-4
Khác biệt so với giả dược (trung bình được hiệu chỉnh#)	-23§
Khoảng tin cậy 95%	(-37, -9)

* Dân số dự định điều trị theo lần ghi nhận cuối cùng trong nghiên cứu hoặc lần ghi nhận cuối cùng trước khi sử dụng Insulin tăng cường ở những bệnh nhân cần điều trị tăng cường.

# Thay đổi trung bình bình phương bé nhất được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu và Metformin sử dụng lúc ban đầu.

$ Giá trị p <0.0001 so với giả dược + Insulin.

§ Giá trị p <0.05 so với giả dược + Insulin.

Sự thay đổi đường huyết đói ở tuần 24 so với ban đầu cũng được kiểm tra, nhưng kết quả không đạt ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ bệnh nhân đạt HbA1C < 7% là 17% (52/300) ở nhóm dùng phối hợp Saxagliptin và Insulin so với 7% (10/149) ở nhóm dùng giả dược và Insulin. Không kiểm định ý nghĩa thống kê.

Sử dụng phối hợp Saxagliptin với Metformin và Sulfonylurê

Tổng số 257 bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên trong 24 tuần để đánh giá hiệu quả và an toàn của Saxagliptin khi phối hợp với Metformin và một thuốc sulfonylurê ở các bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ (7% ≤ HbA1C ≤ 10%). Bệnh nhân phải đang sử dụng liều ổn định Metformin phóng thích kéo dài hoặc phóng thích tức thời (ở mức liều dung nạp tối đa, mức liều tối thiểu để chọn bệnh nhân vào nghiên cứu là 1500 mg) và một thuốc Sulfonylurê (ở mức liều dung nạp tối đa, mức liều tối thiểu để chọn bệnh nhân vào nghiên cứu là ≥ 50% mức liều tối đa khuyến cáo) trong ít nhất 8 tuần trước khi tham gia nghiên cứu.

Những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chọn bệnh được tham gia vào giai đoạn dẫn nhập trong 2 tuần để kiểm tra các chỉ tiêu lựa chọn/loại trừ bệnh nhân. Sau 2 tuần dẫn nhập, bệnh nhân đủ điều kiện được phân ngẫu nhiên, mù đôi vào nhóm dùng Saxagliptin (5 mg/ngày) hoặc nhóm dùng giả dược trong vòng 24 tuần. Trong 24 tuần điều trị mù đôi, bệnh nhân được dùng Metformin và một thuốc sultonylurê ở mức liều ổn định đã xác định ở giai đoạn chọn bệnh. Có thể giảm liều Sulfonylurê một lần nếu xảy ra biến cố hạ glucose trong máu nặng hoặc các biến cố hạ glucose nhẹ lặp lại. Nếu không xảy ra hạ glucose trong máu, không được phép điều chỉnh (tăng hoặc giảm) liều của thuốc trong quá trình điều trị.

Saxagliptin phối hợp với Metformin và một Sulfonylurê giúp cải thiện có ý nghĩa chỉ số HbA1C và đường huyết sau ăn so với phối hợp giả dược với Metformin và một Sulfonylurê (Bảng 11). Tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị do không kiểm soát đường huyết là 6% ở nhóm Saxagliptin và 5% ở nhóm giả dược.

Bảng 11: Chỉ số đường huyết ở tuần thứ 24 trong thử nghiệm phối hợp Saxagliptin với Metformin và một Sulfonylurê có đối chứng giả dược*

Chỉ số về hiệu quả	Saxagliptin 5 mg + Metformin và Sulfonylurê N=129	Giả dược + Metformin và Sulfonylurê N=128
Hemoglobin A1C (%)	N=127	N=127
Ban đầu (trung bình)	8.4	8.2
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-0.7	-0.1
Khác biệt so với giả dược (trung bình được hiệu chỉnh#)	-0.7$
Khoảng tin cậy 95%	(-0.9, -0.5)
Đường huyết sau ăn 2 giờ (mg/dL)	N=115	N=113
Ban đầu (trung bình)	268	262
Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu chỉnh#)	-12	5
Khác biệt so với giả dược (trung bình được hiệu chỉnh#)	-17§
Khoảng tin cậy 95%	(-32, -2)

* Dân số dự định điều trị theo lần ghi nhận cuối cùng trước khi ngừng tham gia nghiên cứu.

# Thay đổi trung bình bình phương bé nhất được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu.

$ Giá trị p < 0.0001 so với giả dược + Metformin và Sulfonylurê.

§ Giá trị p < 0.05 so với giả dược + Metformin và Sulfonylurê.

Thay đổi đường huyết đói ở tuần 24 so với ban đầu cũng được kiểm tra, nhưng không đạt ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ bệnh nhân đạt chỉ số HbA1C ≤ 7% là 31% (39/127) ở nhóm dùng Saxagliptin phối hợp với Metformin và Sulfonylurê so với 9% (12/127) ở nhóm dùng giả dược. Không kiểm định ý nghĩa thống kê.

An toàn tim mạch

Trong nghiên cứu đánh giá dự hậu tim mạch của Saxagliptin trên bệnh nhân đái tháo đường - huyết khối trong nhồi máu cơ tim (SAVOR), ảnh hưởng của Saxagliptin đến sự xuất hiện các biến cố tim mạch chính (CVD) được đánh giá trên 16492 bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 được xác định hoặc mắc bệnh tim mạch hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ của bệnh mạch máu, bao gồm cả bệnh nhân suy thận trung bình hoặc suy thận nặng. Bệnh nhân ≥ 40 tuổi, được chẩn đoán đái tháo đường tuýp 2 và HbA1c ≥ 6.5%, và xác định hoặc có bệnh tim mạch hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch được tham gia.

Bệnh nhân được chia ngẫu nghiên vào nhóm dùng giả dược (n = 8212) hoặc nhóm dùng Saxagliptin 1 lần/ngày (5 mg hoặc 2.5 mg đối với bệnh nhân suy thận trung bình hoặc suy thận nặng) (n = 8280). Sự phân chia ngẫu nhiên bệnh nhân vào nhóm dùng Saxagliptin và nhóm dùng giả dược dựa trên nguy cơ tim mạch gồm 3533 bệnh nhân (21.4%) chỉ có yếu tố nguy cơ tim mạch và 12959 bệnh nhân (78.6%) được xác định mắc bệnh tim mạch, và dựa vào suy thận gồm 13916 bệnh nhân (84.4%) có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ, 2240 bệnh nhân (13.6%) suy thận trung bình và 336 bệnh nhân (2.0%) suy thận nặng.

Bệnh nhân mắc bệnh tim mạch được xác định bởi tiền sử bệnh thiếu máu cơ tim, bệnh mạch máu ngoại biên, hoặc đột quỵ do thiếu máu. Bệnh nhân chỉ có yếu tố nguy cơ tim mạch với tuổi là một yếu tố nguy cơ (nam ≥ 55 tuổi và nữ ≥ 60 tuổi) kết hợp với ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ kèm theo như rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, hoặc đang hút thuốc lá. Nhân khẩu học và các đặc điểm của bệnh nhân đã được cân bằng giữa nhóm dùng Saxagliptin và nhóm dùng giả dược.

Dân số nghiên cứu gồm 67% nam giới và 33% nữ giới có tuổi trung bình khi chia ngẫu nhiên là 65 tuổi. Trong số 16.492 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên, có 8561 (52%) bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên và 2330 (14%) bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên. Tất cả bệnh nhân của nghiên cứu có thời gian đái tháo đường tuýp 2 trung bình là 12 năm (trung vị = 10.3) và mức HbA1c trung bình là 8.0% (trung vị = 7.6%). Có 25% bệnh nhân trong tổng dân số có mức HbA1c ban đầu < 7%. Bệnh nhân được theo dõi trong một thời gian trung bình 2 năm (trung vị = 2.0).

Thuốc sử dụng đồng thời đều tương tự nhau ở 2 nhóm điều trị. Nhìn chung, sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường thống nhất với thực hành điều trị tại địa phương và chương trình lâm sàng của Saxagliptin (Metformin 69%, Insulin 41%, các thuốc Sulfonylurê 40%, và các thuốc TZD 6%). Sử dụng thuốc điều trị bệnh tim mạch cũng thống nhất với thực hành điều trị tại địa phương (các thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin 79%, các thuốc statin 78%, Aspirin 75%, các thuốc chẹn beta 62%, và các thuốc chống kết tập tiểu cầu không Aaspirin 24%). Khoảng 6% bệnh nhân chỉ sử dụng chế độ ăn kiêng và luyện tập tại thời điểm ban đầu. Sử dụng đồng thời thuốc điều trị được quản lý trong suốt nghiên cứu theo mục tiêu của hướng dẫn tại địa phương về kiểm soát đường huyết và vể giảm nguy cơ tim mạch để giảm thiểu sự khác biệt giữa 2 nhóm điều trị, đặc biệt là về kiểm soát đường huyết.

Tiêu chí chính về an toàn và hiệu quả là một tiêu chí tổ hợp gồm thời gian tái phát lần đầu tiên của bất kỳ biến cố tim mạch chính (MACE) sau đây: Tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, hoặc đột quỵ không tử vong. Mục tiêu an toàn chính của nghiên cứu này là để thiết lập giới hạn trên ở 2 phía của khoảng tin cậy 95% của tỷ số nguy cơ ước tính khi so sánh xuất độ của tiêu chí tổ hợp của các biến cố tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, hoặc đột quỵ không tử vong được ghi nhận ở nhóm dùng Saxagliptin với nhóm dùng giả dược là < 1.3. Mục tiêu hiệu quả chính, là đánh giá vượt trội, để xác định điều trị Saxagliptin so với giả dược khi bổ sung vào liệu pháp nén hiện tại, có làm giảm đáng kể tiêu chí chính vể biến cố tim mạch chính hay không.

Tiêu chí hiệu quả phụ đầu tiên là một tiêu chí tổ hợp bao gồm thời gian tái phát lần đầu tiên của biến cố tim mạch chính (MACE) kết hợp với nhập viện do suy tim, nhập viện do đau thắt ngực không ổn định, nhập viện do tái thông mạch vành (biến cố tim mạch chính kết hợp).

Tiêu chí hiệu quả phụ thứ hai là để xác định điều trị Saxagliptin so với giả dược khi bổ sung vào liệu pháp nén hiện tại ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân hay không. An toàn tim mạch của Saxagliptin được đánh giá trong nghiên cứu SAVOR, xác định Saxagliptin không làm tăng nguy cơ tim mạch (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, hoặc đột quỵ không tử vong) ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 so với giả dược khi phối hợp với liệu pháp nền hiện tại (tỷ số nguy cơ [HR]: 1,00; khoảng tin cậy [CI] 95%: 0.89,1.12; p < 0.001 cho phân tích không kém hơn).

Tiêu chí hiệu quả chính không chứng minh được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê cho biến cố ngoại ý chính về mạch vành của Saxagliptin trên bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 so với giả dược khi phối hợp với liệu pháp nền hiện tại.

Bảng 12: Tiêu chí chính và phụ theo các nhóm điều trị trong nghiên cứu SAVOR*

Tiêu chí	Saxagliptin (N=8200)		Giả dược (N=8212)		Tỷ số nguy cơ (95% CI)#
Số bệnh nhân xảy ra biến cố n (%)	Tỷ lệ biến cố trên 100 bệnh nhân-năm	Số bệnh nhân xảy ra biến cố n (%)	Tỷ lệ biến cố trên 100 bệnh nhân-năm
Tiêu chí tổ hợp chính: MACE	613 (7.4)	3.76	609 (7.4)	3.77	1,00 (0.89, 1.12)$ ¥
Tiêu chí tổ hợp phụ: MACE kết hợp	1059 (12.8)	6.72	1034 (12.8)	6.60	1,02 (0.94, 1.11)±
Tử vong do mọi nguyên nhân	420 (5.1)	2.50	378 (4.6)	2.26	1,11 (0.96, 1.27)

* Dân số dự định điều trị theo lần ghi nhận cuối cùng trước khi ngừng tham gia nghiên cứu.

# Thay đổi trung bình bình phương bé nhất được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu.

$ Giá trị p < 0.0001 so với giả dược + Metformin và Sulfonylurê.

§ Giá trị p < 0.05 so với giả dược + Metformin và Sulfonylurê.

Hình 2: Phần trăm tích lũy của thời gian biến cố tim mạch lần đầu tiên của tiêu chí tổ hợp chính (dự định điều trị)

Biến cố tích lũy nhất quán theo thời gian, và tỷ lệ biến cố của Komboglyze Xr và giả dược không khác biệt đáng kể theo thời gian.

Một thành phần của tiêu chí tổ hợp phụ, nhập viện do suy tim, xảy ra với tỷ lệ cao hơn ở nhóm Saxagliptin (3.5%) so với nhóm giả dược (2.8%), với ý nghĩa thống kê dạng dữ liệu định danh (ví dụ như không có sự điều chỉnh trong nghiên cứu có nhiều tiêu chí nghiêng về phía giả dược [HR = 1.27; 95% CI: 1.07, 1.51]; p = 0.007). Các yếu tố lâm sàng dự đoán tăng nguy cơ tương đối với điều trị Saxagliptin không xác định được rõ ràng.

Những bệnh nhân có nguy cơ nhập viện do suy tim cao hơn, không phân biệt nhóm điều trị, là những bệnh nhân có thể được xác định bằng những yếu tố nguy cơ suy tim đã biết như tiền sử suy tim hoặc suy chức năng thận lúc ban đầu. Tuy nhiên, những bệnh nhân dùng Saxagliptin đã có tiền sử suy tim hoặc suy chức năng thận lúc ban đầu không tăng nguy cơ tương đối so với giả dược trên tiêu chí tổ hợp chính hoặc phụ hoặc trên tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.

Không tăng nguy cơ của tiêu chí chính được ghi nhận ở Saxagliptin và giả dược trong bất kỳ phân nhóm sau: Bệnh tim mạch, có nhiều yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch, suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng, tuổi, giới tính, chủng tộc, khu vực, thời gian bị đái tháo đường túyp 2, tiền sử suy tim, HbA1c lúc ban đầu, tỷ số albumin/creatinin, thuốc điều trị đái tháo đường lúc ban đầu, hoặc sử dụng statin, aspirin, thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin, thuốc chẹn beta, hoặc các thuốc chống kết tập tiểu cầu lúc ban đầu.

Mặc dù có quản lý chủ động việc sử dụng đồng thời thuốc trị đái tháo đường ở cả hai nhóm nghiên cứu, mức HbA1c trung bình của nhóm dùng Saxagliptin thấp hơn so với nhóm dùng giả dược ở Năm 1 (7.6% so với 7.9%, khác biệt -0.35% [95% Cl: -0.38, 0.31]) và ở Năm 2 (7.6% so với 7.9%, khác biệt -0.30% [95% CI: -0.34, -0.26]). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có HbAlc < 7% ở nhóm dùng Saxagliptin so với nhóm dùng giả dược là 38% so với 27% ở Năm 1 và 38% so với 29% ở Năm 2.

So với giả dược, Saxagliptin có nhu cầu ít sử dụng hơn với khởi đầu điều trị mới, hoặc tăng liều trong điều trị hiện tại, với các thuốc trị đái tháo đường đường uống hoặc Insulin. Sự cải thiện HbA1c và tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đạt HbA1c mục tiêu trong số các bệnh nhân điều trị với Saxagliptin đã được ghi nhận mặc dù điều chỉnh tăng liều các thuốc trị đái tháo đường, hoặc khởi đầu thuốc trị đái tháo đường điều trị mới hoặc Insulin có tỷ lệ thấp hơn so với giả dược.