Viên nén Pletaal tablets 100mg Otsuka điều trị các chứng thiếu máu cục bộ (10 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc Pletaal 100mg được chỉ định dùng trong trường hợp sau:

• Điều trị các triệu chứng thiếu máu cục bộ bao gồm loét, đau và lạnh các chi trong chứng nghẽn tắc động mạch mạn tính (bệnh Berger, xơ cứng động mạch tắc, bệnh mạch máu ngoại biên do đái tháo đường). 
• Phòng ngừa nhồi máu não tái phát (ngoại trừ nghẽn mạch não do tim).
• Cải thiện tối đa khoảng cách đi bộ không đau ở bệnh nhân mắc chứng đau cách hồi mà không đau lúc nghỉ và không có hoại tử tổ chức ngoại biên (bệnh lý mạch máu ngoại biên, Fontaine giai đoạn II).
• Thận trọng: Hiệu quả của viên nén Pletaal 100mg trên nhồi máu não chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị nhồi máu não không triệu chứng.

Dược lực học

Tác dụng ức chế kết tụ tiểu cầu.

Các nghiên cứu in vitro

• Cilostazol ức chế sự kết tụ tiểu cầu ở người gây ra do ADP, collagen, acid arachidonic, adrenaline và thrombin. Thuốc còn ức chế sự kết tụ tiểu cầu gây ra do stress mạnh. 
• Cilostazol ức chế sự kết tụ tiểu cầu ban đầu gây ra do ADP và adrenaline và cho thấy có tác dụng làm phân tán khối kết tụ tiểu cầu ở người gây ra do nhiều tác nhân làm kết tụ khác nhau. 
• Cilostazol ức chế sự tạo thành thromboxane A2 trong tiểu cầu người được hoạt hóa. 
• Cilostazol ức chế hoạt tính trợ đông của tiểu cầu người.

Các nghiên cứu in vivo

• Cilostazol ức chế sự kết tụ tiểu cầu gây ra do ADP và collagen khi cho chó săn thỏ và lợn uống. 
• Tác dụng ức chế của cilostazol trên sự kết tụ tiểu cầu gây ra do ADP không thay đổi trong suốt thời gian cho chuột uống liều lặp lại. 
• Cilostazol ngăn ngừa sự kết tụ tiểu cầu gây ra do ADP, collagen, acid arachidonic và adrenaline khi dùng đường uống ở những bệnh nhân bị nghẽn tắc động mạch mạn tính hoặc nhồi máu não.
• Khởi phát tác dụng ức chế kết tụ tiểu cầu của cilostazol xảy ra tức thì ở người và tác dụng này kéo dài trong suốt thời gian dùng lặp lại.
• Sau khi ngừng dùng cilostazol, vì nồng độ của thuốc trong huyết tương giảm, sự kết tụ tiểu cầu trở về mức bình thường mà không có hiện tượng hồi ứng (không làm tăng sự kết tụ tiểu cầu).

Tác dụng chống huyết khối

• Cilostazol làm giảm tỷ lệ tử vong do nghẽn mạch phổi được tạo ra trong thực nghiệm ở chuột nhắt bằng cách tiêm tĩnh mạch ADP hoặc chất tạo keo.
• Cilostazol ngăn chặn sự tiến triển của thiểu năng tuần hoàn ngoại biên do huyết khối ở các chân sau của chó được tạo ra bằng cách tiêm vào động mạch đùi dung dịch sodium laurate.
• Cilostazol ức chế sự nghẽn tắc do huyết khối ở các mảnh ghép nhân tạo giả được đặt vào động mạch đùi của chó.
• Cilostazol ức chế sự hình thành các cục đông ở động mạch cảnh của lợn được tạo ra do kích thích điện.
• Cilostazol làm giảm kích cỡ của nhồi máu não được tạo ra do tiêm acid arachidonic vào động mạch cảnh trong của thỏ.
• Cilostazol làm giảm tần suất các cơn thiếu máu cục bộ ở những bệnh nhân bị các cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua.

Tác dụng làm giãn mạch

• Cilostazol ức chế sự co lại của động mạch đùi, động mạch não giữa và động mạch nền cô lập ở chó được tạo ra do KCl và prostaglandin F2α.
• Cilostazol làm tăng lưu lượng máu vào động mạch đùi, động mạch đốt sống, động mạch cảnh gốc và động mạch cảnh trong ở chó đã được gây mê.
• Cilostazol làm tăng lưu lượng máu vào vỏ não ở chó và mèo đã được gây mê.
• Cilostazol làm tăng lưu lượng máu vào vỏ não và vùng dưới đồi ở chuột tỉnh táo.
• Kết quả của một nghiên cứu ghi biến thiên thể tích đã cho thấy là cilostazol làm tăng lưu lượng máu vào vùng cổ chân và bắp chân bị nghẽn tắc ở những bệnh nhân bị nghẽn tắc động mạch mạn tính và kết quả của một nghiên cứu ghi biến thiên thể tích theo nhiệt độ đã chứng minh là thuốc này tạo ra sự tăng nhiệt độ da ở các chi và tăng lưu lượng máu ở da ở những bệnh nhân bị nghẽn tắc động mạch mạn tính. Cilostazol làm tăng lưu lượng máu não ở những bệnh nhân bị bệnh mạch máu não do thiếu máu cục bộ, như đã được xác định bằng phương pháp hít xenon.

Tác dụng trên tế bào cơ trơn mạch máu

• Cilostazol ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào cơ trơn mạch máu người được nuôi cấy. 
• Cilostazol ngăn chặn sự dày lên của nội mạc động mạch cảnh của chuột gây ra bởi tổn thương phình nội mạc mạch.

Tác dụng trên tế bào nội mô mạch

• Cilostazol thúc đẩy sản xuất NO bởi tế bào nội mô người được nuôi cấy. 
• Cilostazol ngăn chặn những tổn thương của tế bào nội mô người được nuôi cấy 
• Cilostazol ngăn chặn sự tiêu dịch của lactate dehydrogenase từ tế bào nội mô nuôi cấy ở người được kích hoạt bởi homocystein hoặc lipopolysaccharide.

Cơ chế tác dụng 

• Thực nghiệm trên thỏ đã cho thấy là cilostazol ngăn chặn sự phóng thích serotonin từ tiểu cầu mà không ảnh hưởng đến sự thu nhận serotonin và adenosine của tiểu cầu. Thuốc này ức chế sự kết tụ tiểu cầu gây ra do thromboxane A2 (TXA2). 
• Cilostazol có tác dụng ức chế kết tụ tiểu cầu và làm giãn mạch bằng cách ức chế chọn lọc PDE3 (PDE ức chế GMP vòng - cGMP) ở tiểu cầu và cơ trơn mạch máu. 
• Tác dụng chống kết tụ tiểu cầu người của cilostazol được làm tăng lên khi có sự hiện diện của tế bào nội mô mạch máu hoặc prostaglandin E1. 
• Tác dụng chống kết tụ tiểu cầu ở chó của cilostazol được làm tăng lên khi có sự hiện diện của prostaglandin I2 hoặc adenosine.

Dược động học

Nồng độ trong huyết tương

Sau khi cho những người bình thường khoẻ mạnh nhịn ăn uống một liều đơn cilostazol 100mg, nồng độ cilostazol trong huyết tương nhanh chóng tăng đến mức tối đa là 763,9ng/mL trong 3 giờ. Thời gian bán hủy của thuốc trong huyết tương được ước tính bằng cách sử dụng mô hình hai giai đoạn là 2,2 giờ ở pha α và 18 giờ ở pha β. Hai chất chuyển hóa có hoạt tính được tìm thấy là: OPC-13015 (chất chuyển hóa được khử nước) và OPC-13213 (chất chuyển hóa được hydroxyl hóa).

Khi uống một liều đơn cilostazol 50mg sau khi ăn, nồng độ tối đa (Cmax) tăng lên gấp 2 - 3 lần và tăng diện tích dưới đường cong (AUCinf) lên gấp 1,4 lần so với khi uống trong tình trạng đói. 

Các enzyme chuyển hóa

Cilostazol được chuyển hoá mạnh bởi các enzyme của cytochrome P450 ở gan, chủ yếu là CYP3A4 và ở mức độ ít hơn, bởi CYP2D6 và CYP2C19 (in vitro). 

Liên kết với protein

Cilostazol: Trên 95% (thẩm tách cân bằng in vitro, 0,1 - 6kg/mL). Chất chuyển hóa có hoạt tính OPC-13015: 97,4% (siêu lọc in vitro, 1ug/mL). Chất chuyển hóa có hoạt tính OPC-13213: 53,7% (siêu lọc in vitro, 1ng/mL).

Dược động học ở bệnh nhân bị suy thận (ngoài Nhật Bản)

Ở những bệnh nhân bị suy thận nặng uống lặp lại liều Pletaal 100mg/ngày trong 8 ngày đã cho thấy nồng độ cilostazol trong huyết tương giảm (Cmax giảm 29% và AUC giảm 39%) và nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính OPC-13213 tăng rõ rệt (Cmax tăng 173% và AUC tăng 209%) so với khi dùng ở những người bình thường khỏe mạnh. Tuy nhiên, nồng độ của cilostazol và OPC-13213 ở những bệnh nhân bị suy thận từ nhẹ đến vừa giống với nồng độ ở những người bình thường khỏe mạnh.

Dược động học ở những bệnh nhân bị suy gan (ngoài Nhật Bản)

Ở những bệnh nhân bị suy gan từ nhẹ đến vừa, nồng độ cilostazol trong huyết tương sau khi uống một liều đơn Pletaal 100mg giống với nồng độ ở những người bình thường khỏe mạnh (Cmax giảm 7% và AUC giảm 8%). 

Tương tác thuốc (ngoài Nhật Bản)

Khi được dùng kết hợp với một liều đơn warfarin 25mg, Pletaal đã không ức chế sự chuyển hóa hoặc tác dụng dược lý của R và S-warfarin. Dùng kết hợp một liều đơn cilostazol 100mg trong khi dùng nhắc lại erythromycin 500mg, 3 lần/ngày, trong 7 ngày đã làm tăng Cmax của cilostazol là 47% và AUC là 87% so với khi chỉ dùng cilostazol. 

Dùng kết hợp một liều đơn ketoconazole 400mg với một liều đơn cilostazol 100mg đã làm tăng Cmax của cilostazol là 94% và AUC là 129% so với khi chỉ dùng cilostazol. 

Dùng kết hợp diltiazem hydrochloride 180mg với một liều đơn cilostazol 100mg đã làm tăng Cmax của cilostazol là 34% và AUC là 44% so với khi chỉ dùng cilostazol.

Dùng một liều đơn cilostazol 100mg với 240mL nước bưởi đã làm tăng Cmax của cilostazol là 46% và AUC là 14% so với khi dùng cilostazol mà không có nước bưởi.

Dùng kết hợp một liều đơn cilostazol 100mg trong khi dùng lặp lại omeprazole 40mg, 4 lần/ngày, trong 7 ngày đã làm tăng Cmax của cilostazol là 18% và AUC là 26% so với khi chỉ dùng cilostazol.