Cilostazol: Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu và giãn mạch

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Cilostazol

Loại thuốc

Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu và giãn mạch, thuốc ức chế chọn lọc phosphodiesterase tế bào.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 50 mg và 100 mg.

Thuốc Cilostazol chỉ định điều trị cơn đau cách hồi do bệnh động mạch chi dưới mạn tính để cải thiện khoảng cách di chuyển tối đa cho người đi bộ. Thuốc chỉ dùng điều trị hàng hai sau khi thay đổi lối sống và các can thiệp khác (như bỏ hút thuốc, kiểm soát huyết áp, điều hòa lipid huyết, kiểm soát bệnh đái tháo đường, giảm béo) thất bại.

Cilostazol là một dẫn chất quinolinon ức chế phosphodiesterase tế bào, chọn lọc hơn lên phosphodiesterase III, gây tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu và giãn mạch. Cơ chế tác dụng của Cilostazol chưa được biết đầy đủ.

Thuốc có tác dụng ức chế phosphodiesterase typ III của tế bào, dẫn tới ngăn chặn giáng hóa, do đó làm tăng nồng độ AMP vòng trong tiểu cầu và mạch máu. Sự tăng nồng độ AMP vòng làm cho giãn mạch và ức chế kết tập tiểu cầu. Cilostazol ức chế có hồi phục kết tập tiểu cầu gây ra bởi nhiều yếu tố kích thích như thrombin, ADP, collagen, acid arachidonic, epinephrin, stress chấn thương. 

Hấp thu

Cilostazol được hấp thu qua đường uống. Sinh khả dụng tuyết đối của Cilostazol chưa được biết.

Phân bố

Cilostazol gắn với protein huyết tương là 95 - 98%, chủ yếu gắn với albumin. Tỷ lệ trung bình gắn protein huyết tương của chất chuyển hóa 3,4 dehydro-cilostazol là 97,4%; của 4’-trans-hydroxy- cilostazol là 66%. Phần Cilostazol tự do trong huyết tương của cilostazol ở những bệnh nhân suy thận cao hơn 27% so với người bình thường.

Chuyển hóa

Cilostazol chuyển hóa mạnh ở gan bởi enzym cytochrome P450, chủ yếu là CYP3A4, phần nhỏ do CYP2C19 thành chất chuyển hóa thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Có 2 chất chuyển hóa chính còn hoạt tính: 3,4 dehydrocilostazol và 4’-trans-hydroxy-cilostazol là những chất chuyển hóa có hoạt tính mạnh nhất, chiếm ít nhất 50% hoạt tính dược học. 

Thải trừ

Cilostazol thải trừ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa có và không có hoạt tính qua nước tiểu (74%) và qua phân (20%). Không định lượng được Cilostazol dạng không chuyển hóa trong nước tiểu, < 2% liều được bài tiết ở nước tiểu là 3,4 dehydro-cilostazol và 30% liều được bài tiết trong nước tiểu là 4’-trans-hydroxy-cilostazol.

Tương tác với các thuốc khác

Tương tác dược động học: Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 (clarithromycin, diltiazem, erythromycin, itraconazol, ketocotazol) và CYP2C19 (omeprazol) sẽ làm thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương, hoặc gây ra tác dụng không mong muốn. Lovastatin phối hợp với Cilostazol có thể tương tác dược động học (tăng nồng độ lovastatin và giảm nồng độ Cilostazol). Diltiazem phối hợp cùng Cilostazol có thể làm giảm thanh thải Cilostazol tới 30%, Cmax tăng 30% và AUC tăng 40%.

Tương tác dược lực học: Cilostazol làm tăng tác dụng/độc tính của các thuốc ức chế chức năng tiểu cầu khác.

Tăng tác dụng/độc tính: Cilostazol có thể làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông máu, thuốc kháng tiểu cầu, drotrecogin alfa, ibritumomab, salicylat, chất chống huyết khối, tositumomab, tositumomab có gắn I131.

Tác dụng của Cilostazol có thể tăng lên nếu dùng cùng các thuốc chống nấm (dẫn chất azol đường toàn thân), thuốc ức chế CYP12C19, CYP3A4; dasatinib, các loại thảo dược (có đặc tính kháng tiểu cầu), kháng sinh nhóm macrolid, các thuốc chống viêm không steroid, ethyl ester của acid omega 3, omeprazol, pentosan natri polysulfat, pentoxifylin, thuốc tương tự prostacyclin.

Cần thận trọng khi dùng đồng thời Cilostazol với bất kỳ thuốc nào khác có khả năng làm giảm huyết áp do khả năng có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp kèm nhịp tim nhanh phản xạ.

Giảm tác dụng: Cilostazol sẽ bị giảm tác dụng bởi thuốc kích thích CYP3A4, các thảo dược có tác dụng kích thích CYP3A4, deferasirox, thuốc chống viêm không steroid, peginterferon alfa-2b. 

Tương tác với thực phẩm 

Nếu uống Cilostazol cùng với bữa ăn có nhiều mỡ có thể dẫn tới tăng nồng độ đỉnh lên đến 90% và AUC lên đến 24%. 

Tránh uống thuốc cùng nước bưởi do làm ức chế CYP3A4 gây tăng Cmax Cilostazol tới 50%. Một số thảo dược làm tăng tác dụng kháng tiểu cầu của Cilostazol: Cỏ linh lăng, cây hồi, quả việt quất, cây dứa, húng chanh, dầu quả anh thảo, tỏi, nghệ, gừng, sâm, bạch quả, hạt nho, trà xanh, hạt dẻ, cam thảo, tần bì, cỏ ba lá, liễu.

Thuốc Cilostazol chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Dị ứng với Cilostazolhoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Dễ xuất huyết (như viêm loét dạ dày tá tràng đang hoạt động, đột quỵ do xuất huyết não trong 6 tháng trước, bệnh võng mạc tăng sinh do đái tháo đường, tăng huyết áp chưa kiểm soát tốt); tiền sử loạn nhịp nhanh nặng; khoảng QT kéo dài; đau thắt ngực không ổn định; nhồi máu cơ tim trong 6 tháng trước; can thiệp vào động mạch vành 6 tháng trước; suy tim sung huyết ở các mức độ.
• Bệnh nhân được điều trị đồng thời với hai hoặc nhiều thuốc chống kết tập tiểu cầu hoặc chống đông máu (như axit acetylsalicylic, clopidogrel, heparin, warfarin, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban hoặc apixaban).
• Suy thận nặng độ thanh thải creatinin ≤ 25 ml/phút.
• Suy gan trung bình hoặc nặng.
• Thai kỳ.

Liều dùng

Người lớn

Điều trị giảm triệu chứng đi khập khiễng cách hồi do bệnh động mạch chi dưới:

• Liều thường dùng Cilostazol ở người lớn là 100 mg/lần, 2 lần/ngày.
• Nếu sử dụng Cilostazol cùng với các thuốc ức chế CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (clarithromycin, diltiazem, erythromycin, itraconazol, ketocotazol) cần giảm liều đến 50 mg/lần, 2 lần/ngày.
• Tác dụng của Cilostazol không xuất hiện ngay, thường biểu hiện tác dụng sau khi bắt đầu điều trị từ 2 - 4 tuần. Thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến khi có tác dụng có thể lên đến 12 tuần.
• Sau 3 tháng điều trị, nếu không đỡ, có thể cân nhắc ngừng thuốc.

Trẻ em 

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Cilostazol ở trẻ em.

Đối tượng khác 

Bệnh nhân suy gan - suy thận:

• Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine > 25 ml/phút.
• Không cần điều chỉnh liều lượng ở những bệnh nhân bị bệnh gan nhẹ. 
• Tránh dùng khi có suy gan vừa và nặng, hoặc có suy thận với mức lọc cầu thận dưới 25 ml/phút/1,73 m2.

Người cao tuổi: Không có yêu cầu đặc biệt về liều lượng cho người cao tuổi.

Cách dùng

Thuốc Cilostazol dùng đường uống, uống 2 lần/ngày, uống xa bữa ăn, trước bữa ăn chính ít nhất 0,5 giờ, hoặc sau bữa ăn chính ít nhất 2 giờ. Do tăng nồng độ Cilostazol có thể gây nhiều tác dụng không mong muốn, nhà sản xuất khuyến cáo không nên uống thuốc lúc đói.

Bệnh nhân đang điều trị Cilostazol khi cần chỉ định ngừng thuốc hoặc giảm liều không bị hiệu ứng ngược (tăng kết tập tiểu cầu).

Khi sử dụng thuốc Cilostazol , bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp 

Đau đầu (27 - 34%), hoa mắt (9 - 10%), chóng mặt (3%).

Phân lỏng (12 - 15%), tiêu chảy (12 - 19%), chán ăn (6%); buồn nôn (6 - 7%), đau bụng (4 - 5%).

Viêm mũi (7 - 12%), viêm họng (7 - 10%), ho (3 - 4%). Phù ngoại biên (7 - 9%), nhịp tim nhanh (4%), hồi hộp, đánh trống ngực (5 - 10%).

Đau lưng (6 - 7%), đau cơ (2 - 3%).  Nhiễm trùng (10 - 14%), khô da, mày đay, tăng creatinin, tăng lipid máu, tăng acid uric máu.

Ít gặp 

Thiếu máu, dị ứng, tăng đường huyết. Lo lắng, mất ngủ, nhồi máu cơ tim, rung nhĩ, suy tim sung huyết. Xuất huyết mắt, chảy máu cam, xuất huyết đường tiêu hóa.

Khó thở, viêm phổi, ho. Viêm dạ dày.

Đau cơ, ớn lạnh, khó chịu.

Hiếm gặp

Thời gian chảy máu kéo dài, tăng tiểu cầu. Suy thận

Không xác định tần suất 

Giảm bạch cầu hạt, thiếu máu tan máu, giảm các dòng tế bào máu.

Xoắn đỉnh, QT kéo dài, blốc nhĩ - thất hoàn toàn, suy tim.

Chảy máu tiêu hóa, chảy máu nội sọ, chảy máu dưới da, tai biến mạch não, tụ máu ngoài màng cứng và dưới màng cứng sau chấn thương.

Rối loạn chức năng gan, vàng da.

Hội chứng Steven-Johnson, viêm da do thuốc.

Lưu ý chung

• Cilostazol dùng để làm giảm đi khập khiễng giãn cách khi đi một quãng dài ở người bị bệnh mạch ngoại biên không đau khi nghỉ và không có mô ngoại vi bị hoại tử. 
• Cần thận trọng khi dùng Cilostazol ở người bị ngoại tâm thu nhĩ hoặc thất, rung nhĩ, flutter nhĩ (chống chỉ định nếu nặng); bệnh động mạch vành ổn định; đái tháo đường (nguy cơ cao chảy máu nội nhãn); phẫu thuật; phối hợp các thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu.
• Bệnh nhân nên được cảnh báo về bất kỳ trường hợp chảy máu hoặc dễ bầm tím nào trong khi điều trị. Trong trường hợp chảy máu võng mạc, nên ngừng dùng Cilostazol . 
• Bệnh nhân cần được cảnh báo để báo cáo kịp thời bất kỳ dấu hiệu nào khác cũng có thể gợi ý sự phát triển sớm của rối loạn vận động máu như sốt và đau họng. Nên thực hiện xét nghiệm công thức máu đầy đủ nếu nghi ngờ nhiễm trùng hoặc có bất kỳ bằng chứng lâm sàng nào khác về rối loạn máu. 
• Cần ngừng sử dụng Cilostazol ngay lập tức nếu có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm về bất thường huyết học.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Cho đến nay, chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của Cilostazol lên phụ nữ có thai. Trên động vật thực nghiệm cho thấy Cilostazol làm giảm trọng lượng thai, tăng tỷ lệ bất thường về tim mạch, thận, xương (bất thường vách liên thất, quai động mạch chủ, động mạch dưới đòn; chậm cốt hóa). Do đó, tránh dùng Cilostazol ở phụ nữ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Cilostazol được bài tiết vào sữa trên động vật thực nghiệm, do đó cần ngừng cho con bú khi dùng thuốc hoặc dừng thuốc do nguy cơ đối với trẻ bú mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Cilostazol có thể gây chóng mặt và bệnh nhân cần được cảnh báo thận trọng trước khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều Cilostazol và xử trí

Quá liều và độc tính

Có rất ít thông tin về quá liều Cilostazol ở người. Triệu chứng quá liều Cilostazol có thể dự đoán trước qua biểu hiện của tác dụng dược lý quá mức: Đau đầu trầm trọng, tiêu chảy, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, có thể rối loạn nhịp tim. 

Cách xử lý khi quá liều

Theo dõi cẩn thận và điều trị hỗ trợ, do Cilostazol gắn protein huyết tương tỷ lệ cao nên không phù hợp với lọc máu ngoài thận. Khi có biểu hiện quá liều nặng cần cho bệnh nhân ngừng thuốc ngay và nếu cần thiết đưa bệnh nhân đến bệnh viện điều trị.

Nên làm trống dạ dày bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày, nếu thích hợp.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. 

Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Hỏi thêm ý kiến từ nhân viên y tế nếu có thắc mắc.