Thuốc Osimertinib 80mg AstraZeneca điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (1 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc Tagrisso chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân có kết quả kiểm tra dương tính với “đột biến T790M” được bác sĩ chỉ định sử dụng thuốc.
• Bệnh ung thư của bệnh nhận tiến triển hoặc xấu đi dù đã được điều trị trước đó, có thể bao gồm thuốc hoạt động bằng cách ức chế 'EGFR' (thụ thể yếu tố phát triển biểu bì).

Dược lực học

Cơ chế tác động

Osimertinib là chất ức chế Tyrosine Kinase (TKI). Đây là chất ức chế không thuận nghịch thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptors - EGFRs) có đột biến nhạy cảm (EGFRm) và đột biến T790M đề kháng với TKI.

Tác động về dược lực

Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib có tác động ức chế hiệu quả cao thụ thể EGFR bằng các bước điều trị các tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến T790M và đột biến EGFRm nhạy cảm trên lâm sàng (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy ICsos rõ rệt từ 6 nM đến 54nM). Điều này dẫn đến ức chế sự phát triển của tế bào trong khi cho thấy ít có tác động đáng kể trên EGFR của các tế bào không có đột biến (wild-type cell lines) (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy ICsos rõ rệt từ 480 nM đến 1,8 uM).

Khi dùng osimertinib đường uống in vivo làm cho khối u co lại ở cả mẫu khối u ghép ngoại lai và biến đổi gen trên phổi chuột có tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFRm và T790M.

Dược động học

Các tham số dược động học của osimertinib được xác lập trên người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Dựa trên phân tích về dược động học trong dân số nghiên cứu, độ thanh thải huyết tương biểu kiến của osimertinib là 14,2 L/h, thể tích phân bố biểu kiến là 997 L và thời gian bán thải pha cuối khoảng 48 giờ. AUC và Cmax tăng tỷ lệ theo liều ở mức liều từ 20 đến 240mg.

Khi dùng osimertinib ngày 1 lần làm tăng tích lũy khoảng 3 lần với mức tiếp xúc hằng định đạt được sau 15 ngày dùng thuốc. Ở trạng thái hằng định, nồng độ thuốc trong huyết tương tuần hoàn duy trì một cách điển hình ở mức gấp 1,6 lần trong khoảng 24 giờ dùng thuốc.

Hấp thu

Sau khi dùng Tagrisso đường uống, nồng độ đỉnh của osimertinib trong huyết tương đạt được ở khoảng thời gian tmax trung vị (min-max) là 6 giờ (3 – 24 giờ), với một vài đỉnh đã được ghi nhận trong 24 giờ đầu tiên trên một số bệnh nhân.

Độ sinh khả dụng tuyệt đối của Tagrisso chưa được xác định. Dựa trên một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân tại mức liều 80 mg, thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng osimertinib đến một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. (AUC tăng 6% (90% CI -5, 19) và Cmax giảm 7% (90% CI -19, 6)). Ở người tình nguyện khỏe mạnh dùng 1 viên 80 mg mà pH dạ dày đã được nâng lên do dùng liều omeprazole trong 5 ngày, nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib đã không bị ảnh hưởng (AUC và Cmax tăng tương ứng là 7% và 2%) với 90% CI về tỷ lệ tiếp xúc nằm trong giới hạn 80-125%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung vị ước tính trên dân số nghiên cứu của osimertinib ở trạng thái hằng định (Vss/F) là 997 L cho thấy thuốc phân phối rộng rãi vào các mô. Không thể đo mức gắn kết protein trong huyết tương vì không ổn định, tuy nhiên theo các đặc tính lý hóa của osimertinib, mức gắn kết với protein huyết tương có lẽ là rất cao. Osimertinib cũng đã được chứng tỏ gắn kết tương đương với protein huyết tương ở chuột và ở người, albumin huyết thanh của người và chuột và tế bào gan người.

Biến đổi sinh học

Nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5. Quá trình chuyển hóa qua CYP3A4 có thể là đường chuyển hóa phụ. Đường chuyển hóa thay thế có thể tồn tại nhưng chưa được mô tả đầy đủ.

Dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm in vitro, 2 chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý (AZ7550 và AZ5104) sau đó đã được xác định trong huyết tương trong nghiên cứu tiền lâm sàng và ở người sau một liều uống với osimertinib; AZ7550 cho thấy dược lực tương tự với Tagrisso trong khi AZ5104 cho thấy hiệu quả mạnh hơn trên EGFR ở cả hai thể đột biến và không đột biến (type wide). Cả hai chất chuyển hóa xuất hiện từ từ trong huyết tương sau khi bệnh nhân uỗng Tagrisso, với tmax bình quân (min-max) đối với các chất chuyển hóa AZ7550 và AZ5104 tương ứng là 24 giờ (4-72 giờ) và 24 giờ (6-72 giờ).

Trong huyết tương người, osimertinib chiếm 0,8%, với 2 chất chuyển hóa phân bố là 0,08% và 0,07% tổng số phóng xạ với phần lớn các chất phóng xạ gắn kết tương đương với protein huyết tương. Việc tiếp xúc trung bình hình học của cả hai AZ5104 và AZ7550, dựa trên AUC, xấp xỉ 10% mức tiếp xúc của osimertinib khi ở trạng thái ổn định.

Đường chuyển hóa chính của osimertinib là qua oxy hóa và khử alkyl hóa. Có ít nhất 12 thành phần đã được quan sát thấy trong nước tiểu gộp và mẫu phân ở người với 5 thành phần chiếm > 1% liều mà trong đó osimertinib dạng không đỗi, AZ5104 và AZ7550, chiếm khoảng 1,9; 6,6 và 2,7% liều trong khi sản phẩm cộng cysteinyl khép (M21) và một chất chuyển hóa chưa rõ (M25) chiếm tỷ lệ tương ứng là 1,5% và 1,9% liều.

Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất ức chế cạnh tranh của CYP 3A4/5 nhưng không ức chế CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 và 2E1 ở các nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib không phải là một chất ức chế UGT1A1 và UGT2B7 ở nồng độ lâm sằng có liên quan đến gan. UGT1A1 có thể gây ra ức chế trên ruột nhưng tác động lâm sàng chưa được biết.

Thải trừ

Sau khi uống một liều duy nhất 20 mg, 67,8% liều đã được phát hiện trong phân (1,2% ở dạng không đổi), trong khi 14,2% liều dùng (0,8% ở dạng không đổi) đã được tìm thấy trong nước tiểu sau 84 ngày kể từ ngày thu mẫu. Osimertinib không đổi chiếm khoảng 2% của quá trình thải trừ với 0,8% trong nước tiểu và 1,2% trong phân.