Osimertinib: Thuốc chống ung thư, ức chế protein kinase

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Osimertinib

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim 40 mg; 80 mg.

• Điều trị bổ trợ sau khi cắt bỏ hoàn toàn khối u ở bệnh nhân người lớn mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IB-IIIA (NSCLC) có khối u có thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R).
• Điều trị cho bệnh nhân bị NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn với đột biến EGFR kích hoạt.
• Điều trị cho bệnh nhân bị NSCLC dương tính với đột biến gen EGFR T790M tiến triển tại chỗ hoặc di căn.

Osimertinib là một chất ức chế tyrosine kinase thụ thể (EGFR) chất ức chế tyrosine kinase (TKI) liên kết với một số dạng đột biến của EGFR (T790M, L858R, và loại bỏ exon 19) chiếm ưu thế trong các khối u ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) sau khi điều trị bằng EGFR-TKI đầu tiên.

Là một chất ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ ba, osimertinib đặc hiệu cho đột biến gate-keeper T790M, làm tăng hoạt tính liên kết ATP với EGFR và dẫn đến tiên lượng xấu cho bệnh ở giai đoạn muộn. Hơn nữa, osimertinib đã được chứng minh là loại bỏ EGFR kiểu hoang dã trong quá trình điều trị, do đó làm giảm liên kết không đặc hiệu và hạn chế độc tính.

Hấp thu

Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 6 giờ (khoảng 3 – 24 giờ) sau khi uống.

Sự gia tăng tỷ lệ giữa liều với AUC và nồng độ đỉnh trong huyết tương được quan sát thấy trong khoảng liều 20 – 240 mg.

Nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được trong khoảng 15 ngày.

Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định là 986 L.

Phân bố

Không có thông tin osimertinib có được phân phối vào sữa hay không. Dữ liệu động vật hạn chế cho thấy rằng thuốc phân phối vào não.

Liên kết với protein huyết tương đạt 95%.

Chuyển hóa

Osimertinib được chuyển hóa thành ít nhất hai chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý, AZ7550 và AZ5104, lưu hành ở khoảng 10% nồng độ của hợp chất gốc. Các thử nghiệm sinh hóa đã chỉ ra rằng AZ7550 có hiệu lực và hiệu quả tương tự như osimertinib, trong khi AZ5104 mạnh hơn đối với EGFR đột biến và kiểu hoang dã. Các con đường chuyển hóa chính là oxy hóa (chủ yếu bởi CYP3A) và dealkyl hóa.

Thải trừ

Osimertinib được thải trừ chủ yếu qua bài tiết qua phân (68%), ở mức độ ít hơn qua nước tiểu (14%), trong khi chỉ 2% được bài tiết dưới dạng không đổi. Thời gian bán thải trung bình của quần thể ước tính là 48 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Chất cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể làm giảm sự tiếp xúc của osimertinib. Osimertinib có thể làm tăng sự tiếp xúc của chất nền protein kháng ung thư vú (BCRP) và P-glycoprotein (P-gp).

Các chất cảm ứng CYP3A4 vừa phải (ví dụ như bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) cũng có thể làm giảm tiếp xúc với osimertinib và nên được sử dụng thận trọng hoặc tránh khi có thể.

Các thuốc tăng tác dụng khi sử dụng đồng thời với osimertinib: Rosuvastatin, fexofenadine, digoxin, dabigatran, aliskiren.

Các thuốc giảm tác dụng khi sử dụng đồng thời với osimertinib: Simvastatin.

Sử dụng đồng thời osimertinib với thuốc được vận chuyển bởi protein kháng ung thư vú có thể làm tăng nồng độ cơ chất trong huyết tương.

Tránh sử dụng đồng thời với các thuốc kéo dài khoảng QT.

Rifampin giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC của osimertinib.

Tương tác với thực phẩm

Tránh St. John's Wort. Loại thảo mộc này gây ra sự chuyển hóa CYP3A của osimertinib, và do đó, điều chỉnh liều là cần thiết nếu chúng phải được sử dụng đồng thời.

Uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.
• St. John's Wort không nên được sử dụng cùng với osimertinib.

Người lớn

Liều khuyến cáo là 80 mg/lần/ngày.

Việc ngắt liều và / hoặc giảm liều có thể được yêu cầu dựa trên sự an toàn và khả năng dung nạp của từng cá nhân. Nếu cần giảm liều, thì nên giảm liều xuống 40 mg/ lần/ngày.

Nếu khoảng QTc > 500 mili giây trên ít nhất 2 điện tâm đồ riêng biệt, ngừng điều trị. Nếu khoảng QTc cải thiện đến < 481 mili giây hoặc trở lại mức ban đầu (nếu khoảng QTc ban đầu ≥ 481 mili giây), có thể tiếp tục điều trị với liều lượng giảm 40 mg mỗi ngày.

Nếu sử dụng đồng thời với chất cảm ứng CYP3A mạnh, hãy tăng liều osimertinib lên 160 mg mỗi ngày.

Đối tượng khác

Không cần điều chỉnh liều lượng do tuổi bệnh nhân, trọng lượng cơ thể, giới tính, dân tộc và tình trạng hút thuốc, bệnh nhân suy gan, bệnh nhân suy thận.

Thường gặp

Chảy máu cam, bệnh phổi kẽ.

Tiêu chảy, viêm miệng.

Da khô, phát ban, paronychia, ngứa, hội chứng rối loạn cảm giác hồng cầu Palmar-plantar, rụng tóc từng mảng, mày đay.

Số lượng tiểu cầu giảm, bạch cầu giảm, creatinin huyết thanh tăng.

Ít gặp

Viêm giác mạc.

Hồng ban đa dạng, viêm mạch da.

Kéo dài khoảng QT.

Hiếm gặp

Hội chứng Stevens-Johnson.

Lưu ý chung

• Có thể xảy ra bệnh phổi kẽ nghiêm trọng hoặc tử vong hoặc viêm phổi. Tạm thời ngừng điều trị và kịp thời đánh giá bệnh nhân nếu có biểu hiện hô hấp gợi ý bệnh phổi kẽ; ngừng vĩnh viễn nếu chẩn đoán được xác nhận.
• Theo dõi định kỳ điện tâm đồ và điện giải trong huyết thanh ở những bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh, suy tim sung huyết hoặc bất thường về điện giải và ở những bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc được biết là kéo dài khoảng QT với nguy cơ xuất hiện xoắn đỉnh. Khi có thể, nên tránh sử dụng osimertinib ở bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh.
• Theo dõi định kỳ bằng điện tâm đồ (ECG) và điện giải đồ nên được xem xét ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết, bất thường về điện giải, hoặc những người đang dùng các sản phẩm thuốc được biết là kéo dài khoảng QTc.
• Đánh giá chức năng tim (bao gồm LVEF) ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó. Đánh giá LVEF ở bất kỳ bệnh nhân nào phát triển các biến chứng tim trong quá trình điều trị.
• Nếu có các biểu hiện gợi ý viêm giác mạc (ví dụ: Viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm với ánh sáng, nhìn mờ, đau mắt, đỏ mắt), cần nhanh chóng liên hệ với nhân viên y tế.
• Các trường hợp hội chứng Stevens-Johnson (SJS) đã được báo cáo hiếm khi liên quan đến điều trị osimertinib. Trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân nên được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng của SJS. Nếu các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý SJS xuất hiện, osimertinib nên bị gián đoạn hoặc ngừng ngay lập tức.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính đối với sinh sản (chết phôi, giảm sự phát triển của bào thai và tử vong ở trẻ sơ sinh. Dựa trên cơ chế hoạt động và dữ liệu tiền lâm sàng, osimertinib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Không nên sử dụng osimertinib trong thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ yêu cầu điều trị bằng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không có thông tin osimertinib hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, osimertinib và các chất chuyển hóa của nó đã được phát hiện ở chuột con còn bú và có những tác dụng phụ đối với sự phát triển và sống sót. Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ đang bú. Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng osimertinib.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Osimertinib không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều Osimertinib và xử trí

Quá liều và độc tính

Trong các thử nghiệm lâm sàng osimertinib, một số lượng hạn chế bệnh nhân được điều trị với liều hàng ngày lên đến 240 mg mà không giới hạn liều lượng. Trong những nghiên cứu này, những bệnh nhân được điều trị bằng osimertinib liều hàng ngày 160 mg và 240 mg đã tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của một số AE điển hình do EGFR TKI gây ra (chủ yếu là tiêu chảy và phát ban trên da) so với liều 80 mg.

Có ít kinh nghiệm về quá liều ngẫu nhiên ở người. Tất cả các trường hợp đều là sự cố riêng biệt của bệnh nhân dùng nhầm liều osimertinib bổ sung hàng ngày, mà không có bất kỳ hậu quả lâm sàng nào.

Cách xử lý khi quá liều

Không có điều trị cụ thể trong trường hợp quá liều osimertinib. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng osimertinib và bắt đầu điều trị triệu chứng.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp trong vòng 12 giờ, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.