Thuốc Tenoqkay 25mg Phương Đông điều trị bệnh viêm gan siêu vi B mạn tính (3 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc Tenoqkay được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị viêm gan B mãn tính ở người lớn và thanh thiếu niên (Từ 12 tuổi trở lên với trọng lượng cơ thể ít nhất 35 kg)

Dược lực học

Mã ATC: J05AF13. Nhóm dược lý: Kháng virus.

Cơ chế hoạt động: Tenofovir alafenamide là một tiền chất phosphonamidafe của tenofovir (2'-deoxyadenosine monophosphate analogue). Tenofovir alafenamide xâm nhập tế bào gan nguyên phát bởi sự khuyếch tán thụ động và bởi các protein vận chuyển hấp thu ở gan như OATP1B1 và OATP1B3.

Tenofovir alafenamide chủ yếu được thủy phân thành fenofovir do carboxylesferase 1 ở tế bào gan nguyên phát. Tenofovir nội bào sau đó được phosphoryl hoá thành chất chuyển hóa tenofovir diphosphate hoạt hóa dược lý. Tenofovir diphosphate ức chế sự nhân lên của HBV thông qua việc kết hợp vào DNA của virut bằng enzyme sao chép ngược của HBV, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA. Tenofovir có hoạt tính cụ thể đối với virut viêm gan siêu vi B và virut suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1 và HIV-2), Tenofovir diphosphate là một chất úc chế yếu của enzyme DNA polymerases ở động vật có vú bao gồm DNA polymerase y fi thể và không có bằng chứng độc tố ti thể trong các thử nghiệm in vitro bao gồm phân tích DNA ti thể.

Hoạt tính kháng virus: Hoạt tính kháng virut của fenofovir alanamide đã được đánh giá trong tế bào HepG2 đối với một bản phân lập HBV lâm sàng đại diện cho các kiểu gene A-H. Nồng độ EC50 (50% nồng độ có hiệu quả) đối với Tenofovir alafenamide dao động từ 34,7 đến 134,4 nM, với EC50 trung bình là 86,6nM. CC50 (nồng độ độc tế bào 50%) trong các tế bào HepG2 là > 44400nM.

Kháng thuốc: Trong một phân tích tổng hợp các bệnh nhân sử dụng thuốc, phân tích trình tự đã được thực hiện trên những chủng HBV phân lập ban đầu kép và đang điều trị đối với bệnh nhân trải qua siêu vi bùng phát (2 lần tiếp xúc liên tục với HBV DNA > 69 IU/ mL sau khi lượng HBV DNA < 69 IU/ mL, hoặc lượng HBV DNA 1,0 log 10 hoặc cao hơn từ trị số nadir) đến tuần 48, hoặc có HBV DNA> 69 IU / mL lúc ngưng sớm hoặc sau tuần 24. Không có sự thay thế amino acid liên quan đến đề kháng với fenofovir alafenamide đã được xác định trong 20 cặp phân lập.

Kháng chéo: Hoạt tính kháng virus của fenofovir alafenamide được đánh giá trên một bảng phân lập có chứa các đột biến ức chế men sao chép ngược nucleos (f) ide trong tế bào HepG2. Các chủng HBV phân lập biểu hiện các đoạn thay thế rV173L, HL180M và rM204V/ I liên quan đến khả năng đề kháng với lamivudine nhạy cảm với fenofovir alafenamide (< 2 lần thay đổi EC50).

Các chủng HBV phân lập biểu hiện các đoạn thay thế rL180M, HM204V cộng với rT184G, HS202G, hoặc các đoạn thay thế rM250V liên quan đến khả năng đề kháng với enfecavir nhạy cảm với fenofovir alafenamide. Các chủng HBV phân lập thể hiện đoạn thay thế duy nhất HA181T, HA181V, hoặc HN236T liên quan đến khả năng đề kháng với adefovir nhạy cảm với fenofovir alafenamide; tuy nhiên, chủng HBV phân lập biểu hiện rA181V với HN236T cho thấy giảm tính nhạy cảm với fenofovir alafenamide (3,7 lần thay đổi EC50). Sự liên quan lâm sàng của những đoạn thay thế này không được biết đến.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống Tenofovir alafenamide trong điều kiện nhịn ăn ở người lớn bị viêm gan siêu vi B, nồng độ đỉnh trong huyết tương của fenofovir alafenamide đã được quan sát thấy khoảng 0,48 giờ sau khi dùng liều. Căn cứ vào phân tích dược động học ở những bệnh nhân giai đoạn 3 có CHB, AUC_0-24 trung bình ở trạng thái ổn định của fenofovir alafenamide (N = 698) là 0,22 pg*giờ/mL và fenofovir (N = 856) là 0,32 pg/giờ/mL. Liên quan đến điều kiện nhịn ăn, hấp thu liều đơn fenofovir alafenamide với bữa ăn giàu chất béo dẫn đến kết quả tăng 65% tiếp xúc với fenofovir alafenamide.

Phân bố

Độ liên kết của fenofovir alafenamide với các protein huyết tương ở người trong các mẫu thu thập được trong các thử nghiệm lâm sàng là khoảng 80%. Độ liên kết fenofovir với các protein huyết tương ở người dưới 0,7% và độc lập với nồng độ trong khoảng 0,01 - 25 pg/mL.

Chuyển hóa

Chuyển hóa là quá trình thải trừ chính của fenofovir alafenamide ở người, dựa trên > 80% liều uống. Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy rằng fenofovir alafenamide được chuyển hóa thành fenofovir (chất chuyển hóa chính) bởi enzyme carboxylesterase-1 ở tế bào gan nguyên phát; và bởi cathepsin A ở tế bào PBMC và các đại thực bào. Trong nghiên cứu in vivo, fenofovir alafenamide bị thủy phân trong tế bào nhằm hình thành fenofovir (chất chuyển hóa chính), sau đó bị phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa hoạt động, fenofovir diphosphate.

Trong nghiên cứu in vitro, fenofovir alafenamide không bị chuyển hóa bởi các enzyme CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 hoặc CYP2D6. Tenofovir alafenamide ít bị chuyển hóa bởi CYP3A4.

Thải trừ

Sự bài tiết qua thận còn nguyên vẹn của fenofovir alafenamide là một quá trình phụ với <1% liều được loại bỏ bằng nước tiểu. Tenofovir alafenamide chủ yếu được loại bỏ sau khi chuyển hóa thành fenofovir.

Tenofovir alafenamide và fenofovir có thời gian bán thải huyết tương trung bình là 0,51 và 32,37 giờ. Tenofovir được thận thải ra khỏi cơ thể qua thận bằng cả lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận.

Tính tuyến tính/Phi tuyến tính

Tenofovir alafenamide tiếp xúc có tỷ lệ tương ứng trong khoảng liều từ 8 đến 125 mg.

Dược động học đối với những quần thể đặc biệt

Tuổi tác, giới tính, dân tộc

Không có sự khác biệt lâm sàng về dược động học theo tuổi hoặc dân tộc đã được xác định. Sự khác biệt về dược động học theo giới tính không được coi là có liên quan đến lâm sàng.

Suy gan

Ở những bệnh nhân suy gan nặng, nồng độ huyết tương tổng của fenofovir alafenamide và fenofovir thấp hơn so với những người có chức năng gan bình thường. Khi được hiệu chỉnh protein gắn kết, nồng độ tenofovir alafenamide và fenofovir huyết thanh không gắn kết ở những bệnh nhân suy gan và có chức năng gan bình thường là như nhau.

Nồng độ huyết thanh fenofovir alafenamide trong huyết thanh không suy giảm và chức năng gan bình thường là tương tự nhau.

Suy thận

Không có sự khác biệt về lâm sàng về dược động học giữa fenofovir alafenamide và fenofovir được quan sát thấy giữa những người khỏe mạnh và bệnh nhân suy thận nặng (CrCl ước tính > 15 mL/phút nhưng < 30 mL/ phút) trong các nghiên cứu của fenofovir alafenamide.

Trẻ em

Dược động học của fenofovir alafenamide và fenofovir đã được đánh giá ở thanh thiếu niên nhiễm HIV-1 chưa từng được điều trị được cho uống fenofovir alafenamide (10 mg) cùng với elvitegravir, cobicistal và emtricitabine liều kết hợp (E/C/F/TAF; Genvova). Không có khác biệt lâm sàng đối với dược động học của fenofovir alafenamide và fenofovir được quan sát giữa bệnh nhân thanh thiếu niên và người trưởng thành nhiễm HIV-1.

Các nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính và bệnh xơ gan còn bù

Tính an toàn và hiệu quả của fenofovir alafenamide trên bệnh nhân viêm gan siêu B mạn tính còn bù được đánh giá trong 2 nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi, có kiểm soát trong 48 tuần là nghiên cứu 108 (N = 425) và nghiên cứu 110 (N = 873). Các bệnh nhân trong nghiên cứu bệnh nhân được sử dụng các thuốc khác ngoài thuốc được đánh giá như các thuốc nucleoside, nucleotide hoặc interferon.

Trong nghiên cứu 108, những bệnh nhân viêm gan chưa điều trị hoặc đã thất bại điều trị có HBeAg âm tính còn bù (không có cổ trướng, bệnh não gan, xuất huyết tĩnh mạch thực quản, INR < 1.5x ULN, tổng bilirubin < 2.5x ULN, và albumin > 3.0 mg/dL) được phân chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 vào nhóm sử dụng fenofovir alafenamide (N = 285) và nhóm sử dụng fenofovir disproxil fumarate 300mg (N=140) 1 lần/ngày trong 48 tuần. Tuổi trung bình là 46, 61% nam, 72% Châu Á, 25% da trắng, 2% da đen và 1% các nhóm khác. 24% genotype B, 38% genotype C và 31% genotype D. 21% đã thất bại điều trị (trước đây điều trị bằng thuốc kháng virut đường uống, entecavir (N=41), lamivudine (N=42) fenofovir disoproxil fumarate (N=21), thuốc khác (N=18)). Ở mức ban đầu, nồng độ HBV DNA huyết tương trung bình là 5.8 log IU/mL, ALT huyết thanh trung bình là 94 U/L, và 9% có bệnh sử xơ gan. Trong nghiên cứu 110 Bệnh nhân HbeAg dương tính chưa điều trị hoặc đã thất bại điều trị được phân chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 vào nhóm sử dụng fenofovir alafenamide (N=581) 25mg/ 1 lần/ ngày hoặc fenofovir disoproxil fumarate 300 mg (N=292) 1 lần/ngày trong 48 tuần. Tuổi trung bình 38,64% nam, 82% Châu Á, 17% da trắng 1% da đen hoặc các nhóm khác. 17% genotype B, 52% genotype C, 23% genotype D. 26% đã thất bại điều trị (với thuốc kháng virut đường uống adefovir N = 42), entecavir (N = 117), lamivudine (N = 84). Telbivudine (N = 25), fenofovir disoproxil fumarate (N=70), hoặc thuốc khác (n = 17)). Ở mức ban đầu, HBV DNA huyết tương trung bình là 7.6 log10 IU/mL. ALT huyết thanh trung bình là 120 U/L và 7% có bệnh sử xơ gan.

Trước khi thực hiện phân chia ngẫu nhiên bệnh nhân được phân tầng dựa trên lịch sử điều trị, mức HBV DNA ban đầu (< 7, > 7 đến < 8, và > 8 log10 IU/mL trong nghiên cứu 108; và < 8,> 8 log10 IU/ mL trong nghiên cứu 110). Kết quả quyết định hiệu quả của nghiên cứu dựa trên tỷ lệ bệnh nhân có HBV DNA huyết tương 29 IU/mL ở tuần 4%. Các tác nhân đánh giá kết quả khác bao gồm tỷ lệ bao gồm hồi phục chỉ số ALT, mất HBsAg và HBeAg trong nghiên cứu 110.

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.