Thuốc Velsof 400mg/100mg Natco điều trị viêm gan virus C mạn tính ở người lớn (28 viên)

Chỉ định

Thuốc Velsof được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Viên nén sofosbuvirlvelpatasvir được chỉ định để điều trị viêm gan virus C (HCV) mạn tính ở người lớn.

Dược lực học

Nhóm thuốc: Thuốc kháng virus trực tiếp, mã ATC: J05AP55.

Cơ chế tác dụng

Sofosbuvir là một chất ức chế nhiều kiểu gen của HCV NS5B RNA polymerase tin, thuộc RNA, cần thiết cho sự tái bản của virus. Sainsbuvir là tiền chất của nucleotide sau khi trải qua chuyển hóa nội bào sẽ hình thành dạng có hoạt tính tương tự uridin triphosphate (GS-461203), có thể tích hợp vào RNA của bằng NS5B polymerase và đóng vai trò kết thúc chuỗi. GS-461203 (chất chuyển hóa có hoạt tính của sofosbuvir) không ức chế DNA và RNA polymerase của người cũng như không ức chế của RNA polymerase ở ty thể.

Velpatasvir là một chất ức chế HCV nhắm đến protein NS5A HCV, chất cần thiết cho cả việc sao chép RNA và lắp ráp các virus HPV. Trong các nghiên cứu in vitro lựa chọn chất đối kháng và đối kháng chéo chứng tỏ rằng cơ chế hoạt động chính của velpanature là nhằm đến NS5A.

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Dược động học

Hấp thu

Các đặc tính dược động học của sofosbuvir, chất chuyển hóa chủ yếu GS-331007 và velpatasvir đã được đánh giá ở người lớn khỏe mạnh và những người viêm gan C mạn tính.

Sau khi uống, sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt được khoảng sau 1 giờ. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của GS-331007 được quan sát sau 3 giờ dùng thuốc. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của Velpatasvir được quan sát sau 3 giờ dùng thuốc.

Căn cứ vào số liệu phân tích dược động học dân số ở những người nhiễm HCV, trung bình AUC_0-24 ở trạng thái ổn định của sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) và velpatasvir (n = 1.425) tương ứng là 1.260, 13.970 and 2.970 ng x giờ/mL. C_max ở trạng thái ổn định của sofosbuvir, GS-331007 và velpatasvir tương ứng là 566, 868 and 259 ng/mL. Sofosbuvir và GS-331007, AUC_0-24 và C_max là tương đương nhau giữa người lớn khỏe mạnh và bệnh nhân nhiễm HCV. So với người khỏe mạnh (n= 331), velpatasvir AUC_0-24 và C_max là thấp hơn 37% và thấp hơn 41%, tương ứng ở bệnh nhân nhiễm HCV.

Ảnh hưởng của thức ăn

Liên quan đến điều kiện đói, sử dụng một liều duy nhất của sofosbuvir/velpatasvir với lượng chất béo trung bình (xấp xỉ 600 kcal, 30% chất béo) hoặc chất béo cao (xấp xỉ 800 kcal, 50% chất béo) dẫn đến tăng AUC_0-inf của velpatasvir tương ứng 34% và 21% và C_max của velpatasvir tương ứng 31% và 5%. Chất béo trung bình hoặc cao trong các bữa ăn làm tăng AUC_0-inf 60% và 78% tương ứng, nhưng không ảnh hưởng đến C_max của sofosbuvir. Chất béo trung bình hoặc cao trong các bữa ăn không làm thay đổi AUC_0-inf của GS-331007 nhưng lại dẫn đến giảm C_max 25% và 37% tương ứng. Trong nghiên cứu Pha 3, tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân nhiễm HCV là tương tự nhau khi có thức ăn hoặc không có thức ăn. Viên nén sofosbuvir/velpatasvir có thể được dùng không liên quan đến thức ăn.

Phân bố

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương người của sofosbuvir xấp xỉ 61-65% và sự gắn kết không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong khoảng từ 1 µg/mL đến 20 µg/mL. Sự liên kết của GS-331007 với protein trong huyết tương là tối thiểu. Sau khi dùng liều đơn 400mg của [¹⁴C]-sofosbuvir ở những người khỏe mạnh, và tỷ lệ phóng xạ của [C] xấp xỉ 0,7.

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương người của velpatasvir > 99,5% và sự gắn kết không phụ thuộc nồng độ thuốc trong khoảng từ 0,09 µg/ml đến 1,8 µg/ml. Sau khi dùng đơn liều 100 mg của [¹⁴C]-velpatasvir ở đối tượng khỏa mạnh, tỷ lệ của phóng xạ [¹⁴C] khoảng 0,52 và 0,67.

Chuyển hóa

Sofosbuvir được chuyển hóa rộng rãi ở gan để tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý tương tự nucleosid triphosphat GS-461203. Quá trình chuyển hóa thành chất có hoạt tính liên quan đến quá trình thủy phân liên tiếp ester carboxyl moiety được xúc tác bởi cathepsin A người (CatA) hoặc carboxylesterase 1 (CES1) và sự phân cắt phosphoramidate bởi "histidine triad nucleotide-binding protein 1" (HINT1), tiếp theo là phosphoryl hóa bằng con đường sinh tổng hợp pyrimidine nucleotide. Quá trình dephosphoryl hóa là kết quả trong việc hình thành các chất chuyển hóa nucleosid GS-331007 nhưng không thể tái phosphoryl hóa hiệu quả và mất tác dụng chống HCV trong in vitro. Sofosbuvir và GS-331.007 không phải là cơ chất hoặc chất ức chế UGT1A1 hay enzym CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, và CYP2D6. Sau khi uống liều đơn 400 mg [¹⁴C] -sofosbuvir, GS-331007 chiếm xấp xỉ > 90% lượng thuốc.

Velpatasvir là một cơ chất của CYP2B6, CYP2C8, và CYP3A4 với được chuyển hóa chậm. Sau một liều duy nhất 100 mg [¹⁴C] -velpatasvir, đa số (> 98%) phóng xạ trong huyết tương là thuốc mẹ. Các velpatasvir monohydroxylated và desmethylated là sản phẩm chuyển hóa trong huyết tương. Velpatasvir dạng không thay đổi và được bài tiết qua phân.

Thải trừ

Sau một liều uống duy nhất 400 mg [¹⁴C] -sofosbuvir, trung bình tổng thu hồi phóng xạ [¹⁴C] lớn hơn 92%, bao gồm xấp xỉ 80%, 14% và 2,5% được thu hồi tương ứng trong nước tiểu, phân và không khí thở ra. Thành phần chính của thuốc được thu hồi trong nước tiểu là GS-331007 (78%), trong khi 3,5% được thu hồi dưới dạng sofosbuvir. Dữ liệu này chỉ ra rằng đường thải trừ chính cho GS-331007 là được bài tiết ở thận. Thời gian bán thải cuối trung bình của sofosbuvir và GS-331007 sau khi dùng sofosbuvinive patasvir tương ứng là 0,5 và 25 giờ.

Sau một liều uống duy nhất 100 mg [¹⁴C] - velpatasvir, trung bình tổng thu hồi phóng xạ [¹⁴C] là 95%, bao gồm xấp xỉ 94% và 0,4% tương ứng được thu hồi qua phân và nước tiểu.

Velpatasvir dạng không chuyển hóa là thành phần chính có trong phần với trung bình lên tới 77% liều sử dụng, sau đó là monohydroxylated velpatasvir (5.9%) và desmethylated velpatasvir (3,0%). Những dữ liệu này cho thấy rằng velpatasvir được bài tiết qua đường mật là chủ yếu. Trung bình thời gian bán thải cuối của velpatasvir sau khi sử dụng viên nén sofosbuvir/velpatasvir xấp xỉ 15 giờ.

Độ tuyến tính/phi tuyến tính

AUC của velpatasvir tăng trong khoảng liều từ 25mg tới 100mg. AUC của sofosbuvir and GS-331007 tăng trong khoảng liều từ 200mg đến 1.200mg.

Khả năng in vitro đối với tương tác thuốc thuốc sofosbuvir velpatasvir

Sofosbuvir và velpatasvir là cơ chất của kênh vận chuyển thuốc P-gp và BCRP, trong khi GS-331007 thì không. Velpatasvir cũng là cơ chất của OATP1B. In vitro, quan sát được sự chuyển hóa chậm của of velpatasvir bởi CYP2B6, CYP2C8 và CYP3A4.

Velpatasvir là chất ức chế của kênh vận chuyển thuốc P-gp, BCRP, OATP1B1 và OATP1B3, và sự liên quan của nó trong tương tác thuốc của những chất vận chuyển này là trong giới hạn đầu tiên của quá trình hấp thu. Ở nồng độ huyết tương liên quan lâm sàng, velpatasvir không phải là chất ức chế của chất vận chuyển muối mật ở gan (BSEP), natri taurocholate đồng vận chuyển protein (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 hoặc các cation vận chuyển hữu cơ (OCT) 1, các kênh vận chuyển ở thận OCT2, OAT1, OAT3, các protein liên quan đa kháng thuốc 2 (MRP2) hoặc protein kháng đa thuốc và độc tố (MATE) 1 hoặc CYP, hoặc enzyme uridine glucuronosyltransferase (UGT) 1A1.

Sofosbuvir và GS-331007 không phải là chất ức chế của kênh vận chuyển P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 và OCT1. GS-331007 không phải là chất ức chế của OAT1, OCT2 và MATE1.

Dược động học ở những dân số đặc biệt

Chủng tộc và giới tính

Không có dữ liệu lâm sàng liên quan đến sự khác nhau về được động học của chủng tộc và giới tính với sofosbuvir, GS-331007, hoặc velpatasvir.

Người cao tuổi

Phân tích dược động học dân số ở bệnh nhân viêm gan C cho thấy trong vòng từ 18 đến 82 tuổi, tuổi tác không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến sofosbuvir, GS-331007, hoặc velpatasvir.

Người suy thận

Dược động học của sofosbuvir đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân có HCV âm tính bị suy thận nhẹ (eGFR ≥ 50 và < 80 mL/phút/1,73m²), trung bình (eGFR ≥ 30 và < 50 mL/phút/1,73 m²), suy thận nặng (eGFR <30 mL/phút/1,73 m²) và các bệnh thận ESRD cần chạy thận nhân tạo sau khi uống đơn liều 400 mg sofosbuvir. So với nhóm đối tượng có chức năng thận bình thường eGFR > 80 ml/phút/1,73²), AUC_0-inf của sofosbuvir cao hơn tương ứng là 61%, 107% và 171% trong các trường hợp suy thận nhẹ, trung bình và nặng, trong khi AUC_0-inf của GS-331007 cao hơn tương ứng là 55%, 88% và 451%. Trong các bệnh nhân ESRD, AUC_0-inf của sofosbuvir cao hơn 28% khi đã uống liều sofosbuvir 1 giờ trước khi chạy thận nhân tạo, so sánh với cao hơn 60% khi đã uống liều sofosbuvir 1 giờ sau khi chạy thận, tương ứng. AUC_0-inf của GS-331007 trong những bệnh nhân ESRD được sử dụng với sofosbuvir 1 giờ trước và 1 giờ sau khi thẩm phân máu ít nhất 10 lần và 20 lần tương ứng. Thẩm phân máu có thể loại bỏ hiệu quả (tỷ lệ thải trừ xấp xỉ 53%) chất chuyển hóa chính GS-331007. Sau khi dùng đơn liều 400 mg sofosbuvir, chạy thận nhân tạo 4 giờ loại bỏ xấp xỉ 18% liều dùng.

Dược động học của velpatasvir đã được nghiên cứu với một liều duy nhất 100 mg velpatasvir ở bệnh nhân HCV âm tính suy thận nặng (eGFR < 30 ml/phút bằng Cockcroft-Gault).

So với các đối tượng có chức năng thận bình thường, velpatasvir AUC_inf cao hơn 50% ở những người bị suy thận nặng.

Người suy gan

Dược động học của sofosbuvir đã được nghiên cứu sau 7 ngày dùng liều 400 mg sofosbuvir ở bệnh nhân nhiễm HCV bị suy gan vừa và nặng (CPT nhóm B và C). So với các đối tượng có chức năng gan bình thường, AUC_0-24 của sofosbuvir cao hơn 126% và 143%, tương ứng với nhóm đối tượng suy gan vừa và nặng, trong khi AUC_0-24 của GS-331007 cao hơn tương ứng là 18% và 9%. Phân tích dược động học dân số trong các bệnh nhân nhiễm HCV chỉ ra rằng xơ gan (bao gồm cả xơ gan mất bù) không có ảnh hưởng liên quan lâm sàng đối với nồng độ của sofosbuvir và GS-331007.

Dược động học của velpatasvir đã được nghiên cứu với một liều duy nhất 100 mg velpatasvir ở bệnh nhân âm tính HCV suy gan vừa và nặng (CPT nhóm B và C). So với các đối tượng có chức năng gan bình thường, tổng nồng độ trong huyết tương (AUC_inf) của velpatasvir là tương đương với bệnh nhân suy gan trung bình và nặng. Phân tích dược động học dân số ở những bệnh nhân nhiễm HCV chỉ ra rằng xơ gan (bao gồm cà xơ gan mất bù) không có ảnh hưởng liên quan lâm sàng lên nồng độ của velpatasvir.

Trọng lượng cơ thể

Trọng lượng cơ thể không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể lên nồng độ sofosbuvir hoặc velpatasvir theo phân tích dược động học dân số.

Trẻ em

Dược động học của sofosbuvir, GS-331007 và velpatasvir ở bệnh nhân trẻ em chưa được thiết lập.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Sofosbuvir

Phơi nhiễm với sofosbuvir trong các nghiên cứu với động vật gặm nhấm không thể được phát hiện do hoạt tính esterase cao và phơi nhiễm với các chất chuyển hóa chính GS-331007 được dùng thay thế để dự đoán biên độ phơi nhiễm.

Sofosbuvir không có độc tính gen trong các thử nghiệm in vitro và in vivo, bao gồm đột biến vi khuẩn và đột biến nhiễm sắc thể sử dụng các tế bào lympho ngoại vi ở người và trong các thử nghiệm in vivo đối với chuột nhắt. Không có tác dụng gây quái thai đã được quan sát trong các nghiên cứu phát triển độc tính trên chuột cống và thỏ với sofosbuvir.

Sofosbuvir không có tác dụng không mong muốn đến hành vi, sinh sản, hoặc sự phát triển của con cái trong nghiên cứu phát triển trước và sau sinh ở chuột cống.

Sofosbuvir không phải là một chất gây ung thư trong các nghiên cứu gây ung thư 2 năm ở chuột nhắt và chuột cống ở phơi nhiễm GS-331007 lên tới 15 và 9 lần, tương ứng, cao hơn so với phơi nhiễm ở người.

Velpatasvir

Velpatasvir không có độc tính gen trong các thử nghiệm in vitro và in vivo, bao gồm đột biến vi khuẩn và đột biến nhiễm sắc thể sử dụng các tế bào lympho ngoại vi ở người và trong các thử nghiệm in vivo đối với chuột cống.

Nghiên cứu khả năng gây ung thư với velpatasvir đang được tiến hành.

Velpatasvir không có tác dụng không mong muốn trên giao phối và sinh sản. Không có tác dụng gây quái thai đã được quan sát trong các nghiên cứu phát triển độc tính ở chuột nhắt và chuột cống với velpatasvir tại phơi nhiễm AUC cao hơn xấp xỉ 31 và 6 lần, tương ứng, so với phơi nhiễm ở người tại liều lâm sàng được khuyến cáo. Tuy nhiên, một tác dụng có thể gây quái thai được chỉ ra ở thỏ mà sự gia tăng tổng số dị tật nội tạng đã được nhìn thấy sự phơi nhiễm ở động vật ở phơi nhiễm AUC lên đến 0,7 lần sự phơi nhiễm của con người ở liều lâm sàng được khuyến cáo. Sự liên quan của con người phát hiện này không được biết. Velpatasvir không có tác dụng không mong muốn đến hành vi, sinh sản, hoặc sự phát triển của con cái trong nghiên cứu phát triển trước và sau sinh ở chuột cống tại phơi nhiễm AUC xấp xỉ cao hơn 5 lần so với sự phơi nhiễm ở người ở liều lâm sàng được khuyến cáo.