Benzodiazepine: Nhóm thuốc hỗ trợ điều trị an thần

Tên thuốc gốc (hoạt chất)

Benzodiazepine

Loại thuốc

Benzodiazepine (BZD) là nhóm thuốc an thần thường được dùng trong thời gian ngắn để kiểm soát lo âu, mất ngủ hoặc các cơn co giật. Cơ chế tác động của thuốc dựa trên việc tăng cường hiệu quả của chất dẫn truyền thần kinh GABA, từ đó giúp não bộ thư giãn và giảm hưng phấn.

Dạng thuốc và hàm lượng

Benzodiazepine thường được sử dụng bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Ngoài ra, theo hướng dẫn, thuốc còn có thể được áp dụng qua đường trực tràng, đường xịt mũi hoặc tiêm bắp.

Do Benzodiazepine thuộc nhóm thuốc, nên hàm lượng của từng loại sẽ thay đổi tùy theo hoạt chất và dạng bào chế. Các mức hàm lượng này được xây dựng nhằm đáp ứng chỉ định lâm sàng cụ thể và đảm bảo liều dùng an toàn cho người bệnh.

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép cho nhiều loại Benzodiazepine trong điều trị lo âu, động kinh, mất ngủ và hội chứng cai rượu. Một số thuốc tiêu biểu gồm:

• Alprazolam: Dùng cho rối loạn lo âu, rối loạn hoảng sợ, kể cả chứng sợ không gian rộng.
• Chlordiazepoxide: Thường chỉ định trong hội chứng cai rượu.
• Clobazam: Hỗ trợ kiểm soát cơn động kinh liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut.
• Clonazepam: Điều trị rối loạn hoảng sợ, chứng sợ không gian rộng, các cơn động kinh giật cơ và động kinh vắng ý thức.
• Clorazepate: Dùng ngắn hạn trong rối loạn lo âu và động kinh cục bộ.
• Diazepam: Điều trị cai rượu, dạng đặt trực tràng còn được chỉ định cho co giật do sốt.
• Estazolam: Được Viện Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ (AASM) khuyến nghị trong điều trị mất ngủ.
• Flurazepam: Sử dụng cho chứng mất ngủ.
• Lorazepam: Kiểm soát lo âu, dạng tiêm là lựa chọn hàng đầu cho động kinh co giật.
• Midazolam: Chỉ định trong trạng thái động kinh, an thần thủ thuật và hỗ trợ an thần cho bệnh nhân thở máy.
• Oxazepam: Điều trị rối loạn lo âu và hội chứng cai rượu.
• Quazepam: Dùng cho mất ngủ mạn tính ở người lớn.
• Temazepam: Điều trị chứng mất ngủ cả khởi phát và duy trì giấc ngủ.
• Triazolam: Chủ yếu sử dụng cho mất ngủ.
• Remimazolam: Được FDA phê duyệt năm 2020, chỉ định cho gây mê ngắn hạn (<30 phút) ở người lớn.

Benzodiazepine (BZD) hoạt động như những chất điều biến dị lập thể dương tính trên thụ thể gamma-aminobutyric acid (GABA)-A, một loại kênh ion chọn lọc clorua có cổng phối tử.

Trong hệ thần kinh trung ương, GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế phổ biến nhất, tập trung nhiều ở vỏ não và hệ viền. Khi gắn vào thụ thể, GABA làm giảm mức độ hưng phấn của tế bào thần kinh, từ đó mang lại tác dụng an thần và làm dịu hoạt động của não bộ. Ba thụ thể GABA được ký hiệu là A, B và C.

Phức hợp thụ thể GABA-A được cấu tạo từ 5 tiểu đơn vị glycoprotein, trong đó mỗi tiểu đơn vị có nhiều dạng khác nhau. Cấu trúc điển hình gồm 2 tiểu đơn vị α, 2 tiểu đơn vị β và 1 tiểu đơn vị γ. Trên mỗi thụ thể, có 2 vị trí gắn dành cho GABA nhưng chỉ có một vị trí đặc hiệu cho Benzodiazepine (BZD). Vị trí này nằm ở ghép đôi (giao điểm) giữa tiểu đơn vị α và γ.

Trong các đồng dạng của tiểu đơn vị α (1, 2, 3 và 5), có một gốc histidine (tương ứng H101, H101, H126, H105) giúp BZD gắn với ái lực cao. Ngược lại, đồng dạng 4 và 6 của α chứa gốc arginine nên không có ái lực với BZD. Khi BZD liên kết với vị trí này, cấu hình của thụ thể GABA-A thay đổi, tạo điều kiện cho GABA gắn kết hiệu quả hơn. Sự biến đổi tiếp theo ở kênh ion clorua làm tăng sự phân cực màng tế bào thần kinh, từ đó khuếch đại tác dụng ức chế của GABA lên toàn bộ hệ thần kinh trung ương.

Hấp thu

Khi dùng đường uống, phần lớn Benzodiazepine được hấp thu hiệu quả qua hệ tiêu hóa, ngoại trừ Clorazepate phải trải qua quá trình khử carboxyl trong dạ dày trước khi hấp thu. Với đường tiêm bắp, Diazepam và Chlordiazepoxide có tốc độ hấp thu chậm, trong khi Lorazepam và Midazolam lại được hấp thu nhanh hơn. Ở đường tiêm tĩnh mạch, Benzodiazepine nhanh chóng phân bố vào não và hệ thần kinh trung ương. Đặc biệt, Midazolam có tính tan trong lipid rất cao, dễ dàng vượt qua hàng rào máu não và mang lại tác dụng lâm sàng nhanh chóng.

Phân bố

Benzodiazepine và các chất chuyển hóa có hoạt tính thường gắn kết chặt chẽ với protein huyết tương. Mức độ liên kết này khác nhau tùy loại thuốc, khoảng 70% với Alprazolam, 85% với Clonazepam và gần như tuyệt đối (99%) với Diazepam. Trong dịch não tủy, nồng độ Benzodiazepine gần tương đương với phần thuốc tự do trong huyết tương. Đáng chú ý, Diazepam có khả năng tái phân bố rất nhanh trong cơ thể.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa Benzodiazepine diễn ra qua nhiều giai đoạn. Ở giai đoạn đầu, thuốc được chuyển thành các chất chuyển hóa N-desalkyl có hoạt tính sinh học, ngoại trừ một số thuốc như Triazolam, Alprazolam và Midazolam. Tiếp theo, giai đoạn hydroxyl hóa thường tạo ra dẫn xuất vẫn còn tác dụng dược lý. Sau đó, các chất này được liên hợp với acid glucuronic để dễ dàng đào thải.

Phần lớn Benzodiazepine được chuyển hóa ở gan nhờ hệ enzym CYP3A4 và CYP2C19. Riêng Lorazepam được glucuronid hóa trực tiếp, không phụ thuộc cytochrom P450, nên có thể dùng cho bệnh nhân suy gan. Đối với Remimazolam, thuốc bị phân hủy thành chất chuyển hóa CNS7054, có hoạt tính gây ngủ rất yếu.

Thải trừ

Benzodiazepine cùng với các chất chuyển hóa của chúng được đào thải chủ yếu qua thận. Riêng Diazepam tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính như Oxazepam, Temazepam và Desmethyldiazepam, góp phần kéo dài thời gian tác dụng. Ở người cao tuổi hoặc bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải của Benzodiazepine thường kéo dài hơn, làm tăng nguy cơ tích lũy thuốc.

Benzodiazepine có khả năng tương tác với rượu, các thuốc cùng nhóm hoặc các thuốc an thần khác như barbiturat, làm gia tăng nguy cơ ức chế hô hấp do tác dụng hiệp đồng. Vì vậy, khi sử dụng đồng thời trong những trường hợp này cần thận trọng và theo dõi sát chức năng hô hấp.

Lorazepam và Oxazepam được chuyển hóa thông qua enzym uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT). Sự hiện diện của các chất cảm ứng UGT như Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoin hoặc Rifampin có thể thúc đẩy chuyển hóa, làm giảm hiệu lực của thuốc.

Ngoài ra, việc phối hợp Midazolam, Triazolam, Alprazolam hoặc Diazepam với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ Itraconazole, Ketoconazole, nước ép bưởi, Clarithromycin, Nefazodone, Ritonavir) có thể gây an thần quá mức, do đó cần tránh kết hợp.

Benzodiazepine chống chỉ định ở bệnh nhân mắc tăng nhãn áp góc đóng, do đặc tính giãn cơ của thuốc có thể làm ảnh hưởng đến hoạt động của cơ vòng mống mắt.

Thuốc cũng không được sử dụng cho những người có tiền sử quá mẫn, vì đã có ghi nhận các trường hợp phản vệ và phù mạch. Riêng Remimazolam bị chống chỉ định ở bệnh nhân từng có phản ứng dị ứng với Dextran.

Với đặc tính giãn cơ, Benzodiazepine có thể làm suy giảm hô hấp ở những đối tượng dễ bị cảm. Do vậy, thuốc không được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân mắc nhược cơ, hội chứng ngưng thở khi ngủ, viêm phế quản hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD).

Liều dùng

Người lớn

Liều dùng Benzodiazepine cho người lớn thay đổi tùy thuốc và chỉ định:

• Alprazolam: Điều trị lo âu 0,25 - 0,5 mg x 3 lần/ngày, tăng dần đến tối đa 4 mg/ngày, rối loạn hoảng sợ 1 - 4 mg/ngày.
• Chlordiazepoxide: Điều trị cai rượu 50 - 100 mg khởi đầu, có thể tăng đến 300 mg/ngày.
• Clonazepam: Điều trị hoảng sợ 0,5 - 1 mg/ngày, động kinh 0,5 mg x 3 lần/ngày, tối đa 20 mg/ngày.
• Clobazam: Đối với hội chứng Lennox-Gastaut thì liều sử dụng là 10 mg/ngày (>30 kg), tăng dần đến 40 mg/ngày, <30 kg dùng nửa liều.
• Clorazepate: Điều trị động kinh cục bộ ≥12 tuổi, 7,5 mg x 3 lần/ngày, tối đa 90 mg/ngày.
• Diazepam: Điều trị cai rượu theo thang CIWA-Ar, co giật do sốt thì đặt thuốc trực tràng 0,5 mg/kg.
• Estazolam: Điều trị mất ngủ dùng 15 mg (nữ) hoặc 30 mg (nam).
• Lorazepam: Điều trị trạng thái động kinh, tiêm tĩnh mạch 0,1 mg/kg (tối đa 4 mg), lặp lại sau 3 - 5 phút.
• Midazolam: Động kinh thì tiêm bắp 10 mg hoặc xịt mũi 0,2 mg/kg (tối đa 10 mg), an thần thủ thuật tiêm tĩnh mạch 0,5 - 2,5 mg.
• Oxazepam: Trong điều trị hội chứng cai rượu, oxazepam thường được chỉ định dựa trên mức độ triệu chứng. Khi thang điểm CIWA-Ar nằm trong khoảng 8 - 15, bệnh nhân được dùng 15 mg oxazepam, nếu điểm số lớn hơn 15 thì liều dùng tăng lên 30 mg.
• Quazepam: Điều trị mất ngủ dùng 7,5 - 15 mg trước ngủ.
• Temazepam: Điều trị mất ngủ dùng 7,5 - 15 mg trước ngủ.
• Triazolam: Điều trị mất ngủ dùng 0,125 - 0,25 mg trước ngủ, tối đa 4 - 8 tuần.
• Remimazolam: Điều trị an thần thủ thuật ngắn, tiêm tĩnh mạch 5 mg khởi đầu, duy trì 1,25 - 2,5 mg khi cần.

Trẻ em

Ở người lớn, Benzodiazepine được sử dụng phổ biến trong điều trị lo âu và cơn lo âu cấp. Tuy nhiên, bằng chứng ở trẻ em còn hạn chế, do nguy cơ lệ thuộc và thiếu dữ liệu về hiệu quả, thuốc này chủ yếu được dùng dưới dạng tác nhân tác dụng ngắn (như Midazolam) cho mục đích tiền mê trước phẫu thuật hoặc thủ thuật nha khoa.

Với Midazolam, liều tiêm tĩnh mạch là 0,05-0,1 mg/kg (trẻ 6 tháng - 5 tuổi), tăng liều nếu cần. Tiêm bắp hoặc xịt mũi khoảng 0,1 - 0,2 mg/kg, tối đa khoảng 5 - 10 mg/ngày.

Cách dùng

Thuốc được dùng bằng đường uống là chủ yếu, khi uống nuốt nguyên viên với nước lọc, không được nhai hoặc nghiền nát.

Ngoài ra có dạng tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, đặt trực tràng hoặc xịt mũi (trong cấp cứu co giật) được nhân viên y tế sử dụng theo chỉ định.

Thường gặp

Các tác dụng phụ thường gặp được ghi nhận khi dùng thuốc Benzodiazepine bao gồm:

• Ức chế hô hấp;
• Ngưng thở;
• Buồn ngủ;
• Lú lẫn;
• Đau đầu, ngất;
• Buồn nôn, nôn;
• Tiêu chảy;
• Run tay.

Ít gặp

• Ở trẻ sơ sinh, dưới 1% trường hợp xuất hiện co thắt thanh quản hoặc phế quản.
• Các phản ứng tim mạch có thể bao gồm loạn nhịp thất (ngoại tâm thu, co thắt thất sớm), ngất do phản xạ phế vị, nhịp chậm hoặc nhịp nhanh.
• Hệ tiêu hóa có thể gặp tăng tiết nước bọt.
• Trên thần kinh trung ương và thần kinh cơ, có thể ghi nhận hưng phấn, ảo giác, chóng mặt, co giật hoặc dị cảm.

Hiếm gặp

• Tổn thương gan ứ mật khi dùng Alprazolam, Clonazepam, Diazepam và Flurazepam.
• Với Remimazolam, cả tăng huyết áp và hạ huyết áp đều có thể xảy ra, do đó cần theo dõi huyết áp trong quá trình điều trị.

Lưu ý chung

Không nên tự ý thay đổi liều lượng Benzodiazepine, bao gồm việc tăng, giảm hoặc ngừng thuốc đột ngột, vì điều này có thể gây ra các triệu chứng cai nghiêm trọng như run rẩy, co cơ hoặc thậm chí co giật. Việc điều chỉnh liều cần được thực hiện dưới sự theo dõi và chỉ định của bác sĩ để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.

Dùng thuốc kéo dài có thể gây lệ thuộc thể chất, với các biểu hiện thường gặp khi ngừng thuốc như mất ngủ, trầm cảm và ra mồ hôi nhiều.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phần lớn Benzodiazepine được xếp vào nhóm D theo phân loại thai kỳ của FDA, nghĩa là có nguy cơ nhất định đối với thai nhi nhưng vẫn có thể dùng trong trường hợp lợi ích vượt trội, chẳng hạn khi mẹ bị co giật (tăng 10% nguy cơ tử vong thai cho mỗi phút co giật). Một số thuốc như Diazepam và Chlordiazepoxide được ghi nhận có thể làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh (hở hàm ếch), trong khi Flurazepam và Temazepam thuộc nhóm X vì gây hôn mê sơ sinh và rối loạn phát triển xương. Tất cả Benzodiazepine cần tránh trong 3 tháng đầu thai kỳ. Hướng dẫn NICE khuyến cáo không nên kê đơn nhóm thuốc này cho phụ nữ mang thai, ngoại trừ tình huống lo âu, kích động hoặc co giật nặng. Việc sử dụng trong thai kỳ có thể dẫn đến hạ trương lực cơ và hội chứng cai ở trẻ sơ sinh. Do đó, cần tư vấn giảm liều dần ở phụ nữ có kế hoạch mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Benzodiazepine có thể bài tiết vào sữa, vậy nên trong giai đoạn cho con bú, Benzodiazepine nên tránh dùng, trừ trường hợp thật sự cần thiết theo chỉ định y khoa.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Người đang lái xe hoặc điều khiển máy móc không nên dùng Benzodiazepine, vì thuốc có thể gây buồn ngủ, hoa mắt, giảm tập trung và phản xạ chậm, từ đó làm tăng nguy cơ xảy ra tai nạn.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Bệnh nhân có nguy cơ an thần sâu, rối loạn nhận thức, mất phối hợp vận động và đôi khi nói lắp. Ngộ độc Benzodiazepine có thể gây suy hô hấp, tình trạng này cần xử trí y tế ngay. Ngoài ra, các biến chứng tim mạch như hạ huyết áp và nhịp tim chậm cũng cho thấy mức độ ảnh hưởng toàn thân nghiêm trọng.

Cách xử lý khi quá liều

Xử trí quá liều Benzodiazepine cần đảm bảo đường thở, hô hấp và tuần hoàn theo khuyến cáo AHA. Flumazenil, thuốc đối kháng thụ thể GABA-A, có thể đảo ngược tác dụng an thần nhưng phải dùng thận trọng do nguy cơ gây co giật và hiện tượng “an thần trở lại” sau khi thuốc hết tác dụng.

Naloxone liều thấp (≈0,05 mg) có thể được dùng khi nghi ngờ phối hợp opioid với Benzodiazepine và có dấu hiệu suy hô hấp, nhưng cần thận trọng do nguy cơ nôn và hít sặc.

Quên liều và xử trí

Nếu lỡ quên uống thuốc, hãy bổ sung ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu đã sát giờ cho liều kế tiếp thì bỏ qua liều quên và dùng thuốc theo lịch trình thường lệ.