Estazolam - Thuốc an thần điều trị chứng mất ngủ

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Estazolam.

Loại thuốc

Thuốc an thần gây ngủ.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 1 mg, 2 mg.

Estazolam được chỉ định để kiểm soát chứng mất ngủ trong thời gian ngắn, đặc trưng bởi việc khó đi vào giấc ngủ, thường xuyên thức giấc về đêm, thức giấc vào buổi sáng sớm. Thuốc đã được chứng minh có hiệu quả trong khoảng thời gian lên đến 12 tuần.

Estazolam là 1 dẫn xuất triazolobenzodiazepine, là thuốc ngủ đường uống có đặc tính chống co giật, gây buồn ngủ và giãn cơ. Trong một số trường hợp, nó đã được chứng minh là có tác dụng mạnh hơn diazepam hoặc nitrazepam.

Benzodiazepine liên kết không đặc hiệu với các thụ thể benzodiazepine, tác động đến việc thư giãn cơ, hoạt động chống co giật, phối hợp vận động và trí nhớ. Các thụ thể benzodiazepine được cho là kết hợp với các thụ thể gamma-aminobutyric acid-A (GABAA), điều này làm tăng tác dụng của GABA do tăng ái lực của GABA với thụ thể GABA.

Hấp thu

Viên nén estazolam có khả năng hấp thu tương đương với dung dịch uống estazolam. Ở người khỏe mạnh uống gấp 3 lần liều khuyến cáo estazolam, nồng độ đỉnh của thuốc đạt sau 2 giờ (nằm trong khoảng 0,5 – 6 giờ) và tỷ lệ thuận với liều đã dùng. Điều này cho thấy thuốc có dược động học tuyến tính trên khoảng liều đã khảo sát.

Phân bố

Estazolam liên kết với protein huyết tương khoảng 93%, không phụ thuộc nồng độ. Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô của cơ thể và qua được hàng rào máu não.

Chuyển hóa

Trong vòng 18 giờ sau khi uống thuốc, chỉ có 2 chất chuyển hóa được phát hiện trong huyết tương là 1-oxo-estazolam và 4-hydroxy-estazolam. Trong đó, 4-hydroxy-estazolam là chất chuyển hóa chính trong huyết tương, với nồng độ gần bằng 12% nồng độ của chất mẹ estazolam sau 8 giờ dùng thuốc.

Hoạt tính dược lý của thuốc chủ yếu là của thuốc mẹ estazolam, 2 chất chuyển hóa của nó có hiệu lực và nồng độ thấp hơn. In vitro, 4-hydroxy-estazolam là chất chuyển hóa chính của estazolam qua trung gian cytochrome P450 3A.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình của estazolam là 10 – 24 giờ. Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu (87%), chỉ 4% bài tiết qua phân, dưới 4% liều dùng bài tiết dưới dạng không đổi. Có 11 chất chuyển hóa được tìm thấy trong nước tiểu; trong đó 4 chất đã được xác định là 1-oxo-estazolam, 4'-hydroxy-estazolam, 4-hydroxy-estazolam và benzophenone, các chất ở dạng tự do và liên hợp glucuronid. Chất chuyển hóa chủ yếu trong nước tiểu (17%) chưa được xác định, nhưng có khả năng là chất chuyển hóa của 4-hydroxy-estazolam.

Sử dụng đồng thời benzodiazepine và opioid có thể dẫn đến an thần sâu, ức chế hô hấp, hôn mê và tử vong. Chỉ phối hợp 2 thuốc này khi không còn lựa chọn thay thế. Cần hạn chế liều lượng và thời gian dùng thuốc hết mức có thể đồng thời theo dõi bệnh nhân chặt chẽ.

Việc sử dụng các thuốc benzodiazepine, bao gồm cả estazolam, khiến người dùng có nguy cơ bị lệ thuộc thuốc, có thể dẫn đến quá liều hoặc tử vong. Lạm dụng benzodiazepine thường liên quan đến việc sử dụng đồng thời các loại thuốc khác, rượu, các chất bất hợp pháp, làm gia tăng các tác dụng bất lợi nghiêm trọng. Trước khi kê đơn estazolam và trong suốt quá trình điều trị, cần đánh giá nguy cơ lạm dụng và nghiện thuốc của từng bệnh nhân.

Sử dụng đồng thời estazolam và các thuốc ức chế CYP3A mạnh (ketoconazole, itraconazole, nefazodone, fluvoxamine, erythromycin…) làm tăng nồng độ estazolam trong huyết tương; phối hợp estazolam với các thuốc cảm ứng CYP3A (carbamazepine, phenytoin, rifampin, barbiturat…) làm giảm nồng độ estazolam trong huyết tương.

Độ thanh thải benzodiazepine tăng lên ở người có hút thuốc.

• Quá mẫn với estazolam hoặc các thành phần khác của thuốc.
• Phụ nữ có thai.
• Sử dụng đồng thời với ketoconazole hoặc itraconazole.

Liều dùng Estazolam

Người lớn

Liều khởi đầu: 1 mg. Một số bệnh nhân có thể cần liều 2 mg.

Thuốc chỉ được dùng ngắn hạn để điều hòa giấc ngủ. Tránh ngừng thuốc đột ngột ở bệnh nhân đã điều trị được 1 khoảng thời gian (6 tuần), giảm liều từ từ trước khi ngừng để giảm nguy cơ mắc hội chứng cai nghiện (đặc biệt ở bệnh nhân tiền sử động kinh).

Trẻ em

Hiệu quả và an toàn của thuốc chưa được chứng minh ở trẻ dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Người cao tuổi:

• Người cao tuổi khỏe mạnh: Liều khởi đầu 1 mg. Cần đặc biệt thận trọng ở đối tượng này khi tăng liều.
• Người cao tuổi nhẹ cân hoặc suy nhược: Liều khởi đầu 0,5 mg.

Không có khuyến cáo liều đặc biệt ở bệnh nhân suy gan, suy thận.

Cách dùng

Uống estazolam trước khi đi ngủ, không dùng thuốc cùng hoặc ngay sau bữa ăn.

Thường gặp

Buồn ngủ, chóng mặt, đau đầu; mệt mỏi; giảm vận động, phối hợp bất thường; khô miệng; đau bụng.

Ít gặp

Thay đổi tâm trạng; buồn nôn, nôn; giảm khả năng phán đoán và suy nghĩ; giảm trí nhớ.

Hiếm gặp

Ban da; co giật; giận dữ, bồn chồn, mất ý thức; tê tay chân; khó thở, khó nuốt; sưng hạch bạch huyết…

Không xác định tần suất

Tiêu chảy; phồng rộp da, ngứa; đau khớp, đau cơ, đau lưng; chuột rút; sốt, ớn lạnh; khó ngủ.

Lưu ý chung

Vì mất ngủ thường thoáng qua và không liên tục nên việc dùng estazolam kéo dài thường không cần thiết và cũng không được khuyến cáo.

Việc kéo dài thời gian sử dụng các thuốc benzodiazepine có thể gây lệ thuộc thuốc có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Nguy cơ lệ thuộc và nghiện tăng lên khi dùng thuốc trong thời gian dài và liều hàng ngày cao hơn. Ngừng đột ngột hoặc giảm liều nhanh estazolam, hoặc sử dụng flumazenil (tác dụng đối kháng benzodiazepine) có thể gây ra các phản ứng cai thuốc cấp tính, thậm chí đe dọa tính mạng. Để giảm nguy cơ xảy ra hội chứng cai nghiện, giảm liều từ từ từng bậc một trước khi ngừng estazolam.

Trong một số trường hợp, bệnh nhân sử dụng benzodiazepine có các triệu chứng cai thuốc kéo dài hàng tuần đến hơn 12 tháng.

Vì rối loạn giấc ngủ có thể là biểu hiện của rối loạn thể chất hoặc tâm thần, chỉ nên bắt đầu điều trị triệu chứng mất ngủ sau khi đã đánh giá cẩn thận bệnh nhân. Cần đánh giá y tế nếu tình trạng mất ngủ không thuyên giảm sau 7 – 10 ngày điều trị. Không dùng estazolam quá 12 tuần mà không có sự đồng ý của bác sĩ. Tình trạng mất ngủ trở nên tồi tệ hơn hoặc xuất hiện những suy nghĩ, hành vi bất thường có thể là hậu quả của rối loạn tâm thần hoặc rối loạn thể chất. Một số tác dụng ngoại ý quan trọng của thuốc an thần gây ngủ có liên quan đến liều lượng, phải sử dụng liều nhỏ nhất có thể có hiệu quả, đặc biệt ở người cao tuổi.

Đã có báo cáo bệnh nhân sử dụng thuốc an thần gây ngủ đã thực hiện các hành vi phức tạp (lái xe, nghe điện thoại, quan hệ tình dục…) trong trạng thái không tỉnh táo và hoàn toàn không nhớ gì sau đó. Việc sử dụng rượu và các chất ức chế thần kinh trung ương khác, hoặc dùng quá liều thuốc an thần làm tăng nguy cơ mắc tình trạng trên. Nên xem xét ngừng sử dụng thuốc khi bệnh nhân xuất hiện các hành vi này.

Thuốc có thể gây buồn ngủ, giảm ý thức, nên thận trọng tránh té ngã, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi.

Hiếm gặp trường hợp shock phản vệ (phù mạch ở lưỡi, thanh môn, thanh quản, khó thở, buồn nôn, nôn…) do estazolam. Không nên tiếp tục điều trị estazolam sau khi cấp cứu phản vệ.

Thận trọng khi dùng thuốc nhóm benzodiazepine cho bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng trầm cảm do đối tượng này có khuynh hướng tự sát khi dùng thuốc và cần có biện pháp bảo vệ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Estazolam chống chỉ định ở phụ nữ có thai. Benzodiazepine có thể gây tổn thương thai nhi khi dùng trong thời kỳ mang thai. Trong một số nghiên cứu, sử dụng diazepam và chlordiazepoxide trong ba tháng đầu thai kỳ làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh ở thai nhi. Sự phân bố thuốc qua nhau thai đã dẫn đến suy nhược thần kinh trung ương và hội chứng cai nghiện ở trẻ sơ sinh sau khi uống liều điều trị benzodiazepine trong những tuần cuối thai kỳ. Bệnh nhân cần được hướng dẫn ngưng thuốc trước khi mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Ở chuột, estazolam và chất chuyển hóa của nó có thể tiết được qua sữa. Do đó, không khuyến khích sử dụng estazolam ở phụ nữ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Estazolam có thể gây buồn ngủ, chóng mặt và có thể làm chậm kỹ năng tư duy, vận động. Không lái xe, vận hành máy móc hoặc thực hiện các hoạt động nguy hiểm khác sau khi dùng estazolam cho đến khi thực sự tỉnh táo.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: Cực kỳ buồn ngủ, lú lẫn, nói lắp, thở yếu hoặc nông, hôn mê.

Cách xử lý khi quá liều Estazolam

Kích thích nôn, rửa dạ dày ngay lập tức. Thông khí đường thở, chăm sóc hỗ trợ chung, theo dõi thường xuyên các dấu hiệu sinh tồn và theo dõi chặt chẽ bệnh nhân. Truyền dung dịch đường tĩnh mạch để duy trì huyết áp và khuyến khích bài niệu. Chưa xác định được thẩm tách có hiệu quả trong trường hợp này hay không.

Sau đó, hỗ trợ bằng flumazenil (chất đối kháng thụ thể benzodiazepine) để đảo ngược hoàn toàn hoặc một phần tác dụng an thần của benzodiazepine. Bệnh nhân nên được theo dõi về khả năng tái phát, ức chế hô hấp và các tác dụng quá liều còn lại của benzodiazepine khác một thời gian sau khi điều trị. Bác sĩ cần lưu ý nguy cơ co giật khi điều trị bằng flumazenil, đặc biệt ở những người dùng benzodiazepine lâu dài và dùng quá liều thuốc chống trầm cảm theo chu kỳ.

Quên liều và xử trí

Vì estazolam được sử dụng khi cần thiết, có thể không theo lịch trình dùng thuốc. Chỉ dùng estazolam khi chỉ có ít thời gian để ngủ. Không sử dụng hai liều cùng một lúc.