Caffeine: Nhóm methylxanthine, thuốc kích thích thần kinh trung ương

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Caffeine Citrate

Loại thuốc

Nhóm methylxanthine, thuốc kích thích thần kinh trung ương

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch uống 10mg/ml: Mỗi 1ml dung dịch chứa 10mg Caffeine citrate (tương đương với 5mg Caffeine base)
• Dung dịch tiêm 20mg/ml, lọ 3ml: Mỗi mL chứa 20 mg Caffeine Citrate (tương đương với 10 mg caffeine base)

Điều trị ngắn hạn chứng ngưng thở ở trẻ sơ sinh khi sinh non.

Caffeine có cấu trúc liên quan đến methylxanthines theophylline và theobromine. Hầu hết các tác dụng của nó là do sự đối kháng của các thụ thể adenosine, cả hai loại phụ A1 và A2A.

Caffeine hoạt động chính như một chất kích thích thần kinh trung ương. Đây là cơ sở tác dụng của caffeine trong chứng ngưng thở ở trẻ sinh non, một số cơ chế tác động được đề xuất bao gồm: (1) kích thích trung tâm hô hấp, (2) tăng thông khí phút, (3) giảm ngưỡng tăng CO2, (4) tăng đáp ứng với tăng CO2, (5) tăng trương lực cơ xương, (6) giảm mệt mỏi cơ hoành, (7) tăng tỷ lệ trao đổi chất, và (8) tăng tiêu thụ oxy.

Hấp thu

Hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống. Sau khi uống 10 mg caffein base / kg thể trọng ở trẻ sơ sinh non tháng, nồng độ caffein đỉnh trong huyết tương (Cmax) dao động từ 6 đến 10 mg/l và thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh (tmax) là từ 30 phút đến 2 giờ.

Phân bố

Caffeine được phân bố nhanh chóng vào não sau khi sử dụng caffeine citrate. Nồng độ caffein trong dịch não tủy của trẻ sơ sinh thiếu tháng xấp xỉ với nồng độ trong huyết tương. Thể tích phân bố trung bình (Vd) của caffeine ở trẻ sơ sinh (0,8-0,9 L/kg) cao hơn so với ở người lớn (0,6 L/kg).

Chuyển hóa

Chuyển hóa caffein ở trẻ sơ sinh thiếu tháng rất hạn chế do hệ thống enzym gan của chúng còn non nớt và hầu hết hoạt chất được thải trừ qua nước tiểu. Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) của gan có liên quan đến quá trình chuyển hóa caffeine ở những người lớn tuổi.

Sự chuyển hóa giữa caffeine và theophylline đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh thiếu tháng; nồng độ caffein xấp xỉ 25% nồng độ theophylline sau khi dùng theophylline và khoảng 3-8% lượng caffeine được sử dụng sẽ chuyển hóa thành theophylline.

Thải trừ

Ở trẻ sơ sinh, sự thanh thải caffeine gần như hoàn toàn bằng cách bài tiết qua thận. Thời gian bán thải trung bình (t1/2) và phần được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu (Ae) của caffeine ở trẻ sơ sinh có liên quan tỷ lệ nghịch với tuổi thai. Ở trẻ sơ sinh, t1/2 là khoảng 3-4 ngày và Ae là khoảng 86% (trong vòng 6 ngày). Đến 9 tháng tuổi, sự chuyển hóa của caffein xấp xỉ với chuyển hóa ở người lớn (t1/2 = 5 giờ và Ae = 1%).

Tương tác với các thuốc khác

Caffeine có khả năng tương tác với cơ chất của CYP1A2 (ức chế CYP1A2 hoặc cảm ứng CYP1A2). Tuy nhiên, quá trình chuyển hóa caffeine ở trẻ sơ sinh thiếu tháng bị hạn chế do hệ thống enzym gan của chúng còn non nớt.

Các xanthin khác như theophylline: Nên tránh sử dụng đồng thời. 

Cimetidine và ketoconazole: Cần giảm liều caffeine citrate sau khi dùng đồng thời vì làm giảm thải trừ caffeine ở người lớn. 

Phenobarbital và phenytoin: Cần tăng liều caffeine citrate vì làm tăng thải trừ caffeine.

Khi có nghi ngờ về các tương tác có thể xảy ra, nên đo nồng độ caffeine trong huyết tương.

Thuốc ức chế tiết axit dạ dày (kháng thụ thể histamine H2 hoặc thuốc ức chế bơm proton): Sử dụng đồng thời caffeine citrate về lý thuyết có thể làm tăng nguy cơ viêm ruột hoại tử.

Doxapram: Sử dụng đồng thời caffeine có thể làm tăng tác dụng kích thích thần kinh trung ương và hô hấp. Nếu chỉ định sử dụng đồng thời, phải theo dõi cẩn thận nhịp tim và huyết áp.

Quá mẫn với caffeine citrate hoặc bất kỳ thành phần nào trong công thức.

Người lớn

Không áp dụng.

Trẻ em

Không áp dụng.

Trẻ sơ sinh

Dung dịch uống Caffeine Citrate 10 mg / ml

Lưu ý:

• Liều được biểu thị dưới dạng caffein citrat gấp đôi liều được biểu thị dưới dạng caffein base.
• Caffeine có hiệu quả trong vòng 4 giờ. Nếu bệnh nhân không đáp ứng trong thời gian này, có thể dùng liều nạp thứ hai. Nếu không có đáp ứng lâm sàng với liều nạp thứ hai, nên đo nồng độ caffein trong máu.
• Không cần giảm liều khi ngừng điều trị.
• Trẻ sơ sinh phải đủ trưởng thành về hô hấp để không cần thông khí áp lực dương.

Liều nạp: Caffeine citrate 20mg/kg (tương đương Cafeine base 10mg/kg) uống liều đầu tiên.

Liều duy trì: Caffeine citrate 5 - 10mg/kg (tương đương Cafeine base 2,5 - 5mg/kg) uống mỗi 24 giờ. Trong một số trường hợp, có thể dùng liều duy trì cao hơn 10 mg / kg / ngày (dưới dạng caffeine citrate) để đạt được hiệu quả tối đa (ví dụ: Trong các đợt ngừng thở liên tực khi nồng độ thuốc trong huyết tương cho thấy liều có thể được tăng lên một cách an toàn).

Nồng độ caffein trong huyết tương có thể cần được theo dõi định kỳ trong suốt quá trình điều trị trong trường hợp đáp ứng lâm sàng không hoàn toàn hoặc có dấu hiệu nhiễm độc.

Dung dịch tiêm Caffeine Citrate 20mg/ml

Liều nạp: Caffeine citrate 20mg/kg tiêm tĩnh mạch trong hơn 30 phút.

Liều duy trì: Caffeine citrate 5mg/kg tiêm tĩnh mạch trên 10 phút, mỗi 24 giờ, bắt đầu sau liều đầu tiên 24 giờ.

Thường gặp 

Tăng đường huyết, nhịp tim nhanh.

Ít gặp 

Động kinh, loạn nhịp tim.

Hiếm gặp

Phản ứng quá mẫn

Không xác định tần suất 

Nhiễm trùng huyết, hạ đường huyết, không phát triển mạnh, không dung nạp thức ăn, khó chịu, bồn chồn, chấn thương não, điếc, tăng cung lượng thất trái và tăng thể tích đột quỵ, nôn trớ, tăng hút dịch dạ dày, viêm ruột hoại tử, lượng nước tiểu tăng, natri và canxi trong nước tiểu tăng, hemoglobin giảm, thyroxine giảm.

Lưu ý chung

Ngưng thở

Ngưng thở khi sinh non là một chẩn đoán loại trừ. Các nguyên nhân khác gây ngưng thở (ví dụ: Rối loạn hệ thần kinh trung ương, bệnh phổi nguyên phát, thiếu máu, nhiễm trùng huyết, rối loạn chuyển hóa, bất thường tim mạch hoặc ngưng thở tắc nghẽn) nên được loại trừ hoặc điều trị đúng cách trước khi bắt đầu điều trị bằng caffeine citrate.

Nên theo dõi định kỳ nồng độ caffein trong huyết tương. Tuy nhiên, ở liều khuyến cáo, việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương thường xuyên (hơn hàng tuần) là không cần thiết trừ khi có lo ngại về việc thiếu hiệu quả hoặc độc tính. 

Nếu không có đáp ứng lâm sàng với liều nạp đầu tiên, có thể tiêm liều thứ hai, nhưng nếu tiếp tục có đáp ứng không đầy đủ, nồng độ trong huyết tương phải được xác nhận trước khi cho các liều tiếp theo.

Tiêu thụ caffein

Ở trẻ sơ sinh được sinh ra từ những bà mẹ đã tiêu thụ một lượng lớn caffeine trước khi sinh, nên đo nồng độ nền của caffeine trong huyết tương trước khi bắt đầu điều trị bằng caffeine citrate, vì caffeine dễ dàng đi qua nhau thai vào tuần hoàn thai nhi.

Trong trường hợp cho con bú: Mẹ của trẻ sơ sinh được điều trị bằng caffeine citrate không được ăn thức ăn/đồ uống/thuốc có chứa caffeine.

Theophylline

Ở trẻ sơ sinh trước đây đã được điều trị bằng theophylline, nên đo nồng độ caffeine base trong huyết tương trước khi bắt đầu điều trị bằng caffeine citrate.

Co giật

Co giật đã được báo cáo trong các trường hợp dùng quá liều caffeine. Phải hết sức thận trọng nếu dùng caffeine citrate cho trẻ sơ sinh bị rối loạn co giật.

Phản ứng tim mạch

Cần thận trọng khi dùng caffeine citrate cho trẻ sơ sinh mắc bệnh tim mạch đã biết. Có bằng chứng cho thấy caffeine gây ra chứng loạn nhịp nhanh ở những người nhạy cảm. Ở trẻ sơ sinh, đây thường là một nhịp nhanh xoang đơn giản.

Suy thận và gan

Caffeine citrate nên được dùng thận trọng ở trẻ sơ sinh thiếu tháng bị suy giảm chức năng gan hoặc thận. Liều lượng nên được điều chỉnh bằng cách theo dõi nồng độ caffein trong huyết tương để tránh độc tính ở đối tượng này.

Viêm ruột hoại tử

Đối với tất cả trẻ sinh non, những trẻ được điều trị bằng caffeine citrate nên được theo dõi cẩn thận về sự tiến triển của viêm ruột hoại tử.

Caffeine citrate nên được sử dụng thận trọng cho trẻ sơ sinh bị trào ngược dạ dày-thực quản, vì việc điều trị có thể làm trầm trọng thêm tình trạng này.

Caffeine citrate gây ra sự gia tăng tổng thể trong quá trình trao đổi chất, có thể dẫn đến nhu cầu năng lượng và dinh dưỡng cao hơn trong quá trình điều trị.

Caffeine citrate gây lợi tiểu và mất điện giải, do đó có thể cần điều chỉnh rối loạn nước và điện giải.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Nghiên cứu trên động vật cho thấy Caffeine liều cao gây độc cho phôi thai và gây quái thai. Những tác dụng này không liên quan đến việc sử dụng trong thời gian ngắn ở nhóm trẻ sinh non tháng.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Caffeine được bài tiết vào sữa mẹ và dễ dàng đi qua nhau thai vào hệ tuần hoàn của thai nhi. Ở trẻ sơ sinh được sinh ra từ những bà mẹ đã tiêu thụ một lượng lớn caffeine trước khi sinh, nên đo nồng độ nền của caffeine trong huyết tương trước khi bắt đầu điều trị bằng caffeine citrate.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không áp dụng.

Quá liều Caffeine và xử trí

Quá liều và độc tính

Các dấu hiệu và triệu chứng của quá liều bao gồm: Bồn chồn, nhịp tim nhanh, thở nhanh, ưỡn cong (opisthotonos), cứng đơ và co cứng-co giật, hạ kali máu, run nhẹ tứ chi, bồn chồn, kích ứng dạ dày, xuất huyết dạ dày-ruột, bạch cầu tăng, cử động hàm và môi không có chủ đích. 

Các tác dụng khác do quá liều bao gồm: Sốt, kích động, dễ bị kích thích, tăng trương lực, chất cặn bã trong dạ dày, bụng chướng, nhiễm toan chuyển hóa, tăng đường huyết và tăng nồng độ urê. 

Không có trường hợp tử vong nào liên quan đến quá liều caffeine đã được báo cáo ở trẻ sinh non.

Cách xử lý khi quá liều

Theo dõi nồng độ caffein trong máu và các biện pháp hỗ trợ. Nồng độ kali và glucose huyết tương nên được theo dõi và điều chỉnh.

Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, nên cân nhắc truyền máu.

Co giật có thể được điều trị bằng cách tiêm tĩnh mạch thuốc chống co giật (diazepam hoặc một barbiturat như pentobarbital natri hoặc phenobarbital).

Quên liều và xử trí

Thuốc được sử dụng bởi bác sĩ chuyên khoa nên không có khả năng quên liều.