Doxorubicin: Nhóm anthracyclin, thuốc chống ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Doxorubicin

Loại thuốc

Nhóm anthracyclin. Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ thuốc tiêm 10 mg, 20 mg, 50 mg doxorubicin hydroclorid dạng bột đông khô. Tá dược: lactose và methylparaben để làm cho hoạt chất dễ tan.

Lọ thuốc tiêm 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 75 mg/37,5 ml (trong dung dịch natri clorid 0,9% và acid hydrocloric để điều chỉnh dung dịch có pH 3).

Lọ 20 mg/10 ml; 50 mg/25 ml dịch tiêm doxorubicin hydroclorid gắn liposom.

Ung thư vú, u xương ác tính (sarcom xương) và u xương Ewing, sarcom mô mềm, ung thư khí phế quản, u lympho ác tính cả 2 dạng (u Hodgkin và không Hodgkin), ung thư biểu mô tuyến giáp (carcinom tuyến giáp), ung thư Kaposi.

Ung thư đường tiết niệu và sinh dục: Ung thư tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư bàng quang, ung thư tinh hoàn. Khối u đặc của trẻ em: Sarcom cơ vân (rhabdomyosarcom), u nguyên bào thần kinh, u Wilm, bệnh bạch cầu cấp.

Ung thư tuyến tiền liệt, ung thư cổ tử cung, ung thư âm đạo, ung thư đầu cổ, ung thư dạ dày.

Đa u tủy xương, u bao hoạt dịch ác tính, u quái ác tính và u nguyên bào võng mạc.

Doxorubicin là một kháng sinh thuộc nhóm anthracyclin gây độc tế bào được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces peucetius var. caesius. Hiện nay được tổng hợp từ daunorubicin.

Doxorubicin kích ứng mạnh các mô và có thể gây hoại tử mô, ví dụ trong trường hợp tiêm ra ngoài mạch máu.

Hoạt tính sinh học của doxorubicin là do doxorubicin gắn vào DNA làm ức chế các enzym cần thiết để sao chép và phiên mã DNA.

Doxorubicin gây gián đoạn mạnh chu kỳ phát triển tế bào ơ giai đoạn phân bào S và giai đoạn gián phân, nhưng thuốc cũng tác dụng trên các giai đoạn khác của chu kỳ phát triển tế bào.

Doxorubicin có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với thuốc chống ung thư khác. Sự kháng thuốc chéo xảy ra khi khối u kháng cả doxorubicin và daunorubicin.

Hấp thu

Doxorubicin không dùng đường uống vì sinh khả dụng rất thấp (dưới 5%).

Phân bố

Sau khi được tiêm vào tĩnh mạch, doxorubicin nhanh chóng rời khỏi máu, đi vào các mô nhất là phôi, gan, tim, lách, thận. Thể tích phân bố của doxorubixin hydroclorid khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 700 - 1 100 lít/m2. Trong huyết tương khoảng 70% doxorubicin liên kết với protein. Doxorubicin qua hàng rào máu - não rất ít, nhưng thuốc qua được hàng rào nhau thai.

Chuyển hóa

Doxorubicin chuyển hóa chủ yếu ở gan tạo thành doxorubicinon và các aglycon. Cần lưu ý là một vài chất chuyển hóa này cũng là các chất gây độc tế bào nhưng không độc hơn doxorubicin.

Nồng độ cao các chất chuyển hóa xuất hiện nhanh trong huyết tương và qua
giai đoạn phân bố với thời gian nửa đời ngắn. Chuyển hóa chậm ở người bị giảm chức năng gan.

Thuốc được chuyển hóa nhanh ơ gan, tạo thành các chất chuyển hóa, trong đó có chất có hoạt tính (adriamycinol).

Thải trừ

Trong vòng 5 ngày dùng thuốc, khoảng 5% liều đào thải qua thận; trong vòng 7 ngày, khoảng 40 - 50% thải trừ qua mật. Nếu chức năng gan giảm, thải trừ chậm hơn, cần giảm liều dùng. Đồ thị giảm đến hết nồng độ doxorubicin trong máu có 3 pha: nửa đời trung bình là 12 giờ, 3,3 giờ và khoảng 30 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Doxorubicin làm tăng độc tính của mercaptopurin và azathioprine đối với gan.

Doxorubicin dùng cùng với propranolol sẽ làm tăng độc tính đối với tim.

Doxorubicin dùng đồng thời với actinomycin-D và plicamycin có trường hợp tử vong do bệnh cơ tim.

Tác dụng của doxorubicin có thể giảm khi sử dụng đồng thời với barbiturat.

Doxorubicin làm giảm hấp thu ciprofloxacin nhưng nguy cơ độc cho thần kinh tăng lên.

Doxorubicin làm giảm hấp thu phenytoin. Doxorubicin ức chế tác dụng kháng virus của stavudin.

Doxorubicin dùng đồng thời với vắc xin sống làm suy giảm miễn dịch.

Khi sử dụng đồng thời doxorubicin cùng với các thuốc gây độc tế bào khác như warfarin có thể làm tăng tác dụng của thuốc này và gây chảy máu trong một số trường hợp.

Verapamil làm tăng tác dụng của doxorubicin cả trong môi trường nuôi cấy mô và trên người bệnh. Thuốc làm tăng nồng độ của doxorubicin trong máu.

Cần giảm tổng liều doxorubicin ở người dùng các thuốc có độc tính với tim (ví dụ daunorubicin, cyclophosphamid).

Tương tác thực phẩm

Tránh St. John's Wort. Loại thảo mộc này gây ra sự chuyển hóa CYP3A4, có thể làm giảm nồng độ doxorubicin trong huyết thanh.

Thận trọng với các sản phẩm bưởi. Bưởi ức chế chuyển hóa CYP3A4, có thể làm tăng nồng độ doxorubicin trong huyết thanh.

Tương kỵ thuốc 

Doxorubicin không được trộn với bất cứ thuốc nào sau đây (và cũng không được truyền nhỏ giọt trong cùng dây truyền): Heparin, fluorouracil, aminophylin, cephalothin, methotrexat, dexamethason, diazepam, hydrocortison, furosemid.

Doxorubicin bền vững trong dung dịch truyền phối hợp với vincristin. Một dung dịch phối hợp phô biến trong dung dịch natri clorid 0,9% chứa doxorubicin 1,4 mg/lít và vincristine 0,33 mg/lít. Doxorubicin cũng có thể kết hợp với cyclophosphamid, dacarbazin, bleomycin, vinblastin.

Người bệnh bị bệnh tim.

Có biểu hiện suy giảm chức năng tủy xương rõ (số lượng bạch cầu đa nhân dưới 1500/mm3).

Loét miệng hoặc có cảm giác nóng rát ở miệng.

Người bệnh đã điều trị bằng doxorubicin hoặc daunorubicin với đủ liều tích lũy.

Quá mẫn với doxorubicin, đậu phộng hoặc đậu nành hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Người lớn

Dùng một thuốc duy nhất (doxorubicin), liều bắt đầu 60 - 75 mg/m2 diện tích da (1,2 - 2,4 mg/kg) tiêm tĩnh mạch, cách nhau 21 ngày/lần. Dùng liều thấp hơn đối với người bệnh suy tủy. Nếu kết hợp doxorubicin với một thuốc hóa trị liệu khác, giảm liều tới 40 - 75 mg/m2 diện tích da; tiêm tĩnh mạch cách nhau 21 ngày.

Một cách điều trị khác, dùng một thuốc duy nhất (doxorubicin) tiêm tĩnh mạch mỗi tuần 15 - 20 mg/m2 hoặc 20 - 25 mg/m2 diện tích da (0,4 - 0,8 mg/kg) tiêm tĩnh mạch trong 3 ngày liền, cách nhau 4 tuần. Để tránh bệnh cơ tim, tổng liều điều trị không được vượt quá 550 mg/m2 diện tích da.

Trẻ em 

Liều như người lớn có thể phù hợp, nhưng nên giảm liều.

Đối tượng khác 

Người cao tuôi: Tổng liều không được vượt quá 450 mg/m2 diện tích da đối với người bệnh trên 70 tuôi. Liều người lớn có thể phù hợp, nhưng nên giảm liều đối với bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân béo phì nếu cần.

Người bị giảm chức năng gan, liều giảm như sau: 

Bilirubin huyết thanh là 24 - 50 micromol/lít (1,2 - 3,0 mg/100 ml): Liều khuyên dùng là 50% liều bình thường. 

Nếu trên 50 micromol/lít (trên 3,0 mg/100 ml): Nên dùng 25% liều bình thường.

Cần giảm liều ở người đã nhận xạ trị ở vùng ngực hay tim.

Thường gặp 

Chán ăn, sốt, chóng mặt. Mệt mỏi.

Suy giảm chức năng tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Thiếu máu.

Bệnh cơ tim (2%), thay đổi điện tâm đồ (ECG) trong thời gian ngắn.

Buồn nôn, nôn, viêm miệng, ỉa chảy, chán ăn.

Rụng tóc, ban đỏ dọc theo tĩnh mạch tiêm thuốc, sẫm màu móng tay, bong móng.

Phản ứng tại chỗ gây kích ứng bàng quang, niệu đạo (đái ra máu, viêm bàng quang xuất huyết), đặc biệt ngay sau khi bơm thuốc vào bàng quang.

Ít gặp 

Phát ban, ban đỏ, mày đay lan rộng.

Tăng acid uric máu.

Dùng cùng với cytarabin đôi khi gây loét và hoại tử đại tràng, đặc biệt biểu mô manh tràng.

Hiếm gặp

Phản ứng phản vệ, rét run, hoa mắt.

Viêm kết mạc.

Suy tủy xương.

Độc tính đối với tim.

Loét, hoại tử biểu mô đại tràng, đặc biệt ở mạnh tràng.

Rụng tóc.

Lưu ý chung

Suy giảm chức năng tủy xương (chức năng tạo máu). Người bệnh đã điều trị bằng anthracyclin hoặc tia X liệu pháp ở vùng trung thất. Độc tính đối với tim vì anthracyclin có tính chất tích lũy do tăng liều và thời gian điều trị.

Người bị suy gan.

Người già và trẻ em

Khuyến cáo các bệnh nhân điều trị doxorubicin phải thường xuyên theo dõi điện tâm đồ. Nếu có sự thay đổi điện tâm đồ, cần làm thêm xét nghiệm sinh thiết cơ tim. Thận trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng tim.

Bệnh bạch cầu dòng tủy và bệnh loạn sản tủy đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp với doxorubicin do đó bệnh nhân nên được giám sát huyết học.

Bệnh nhân nên được khám định kỳ để phát hiện loét miệng hoặc bất kỳ cảm giác khó chịu nào ở miệng, gợi ý ung thư miệng thứ phát.

Nên dùng liều ban đầu với tốc độ ≤ 1 mg/phút để giảm thiểu nguy cơ phản ứng khi tiêm truyền.

Doxorubicin là một chất gây kích ứng nên có thể gặp hội chứng gây mê ban đỏ thực vật (PPE) hoặc hoại tử cục bộ sau khi thoát mạch nên doxorubicin không được dùng đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Doxorubicin có thể gây khuyết tật thai nhi và thường nặng, vì vậy việc chỉ định doxorubicin phải hết sức hạn chế sau khi đã cân nhắc giữa lợi ích của mẹ và tác hại đối với trẻ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Doxorubicin bài tiết vào sữa và có thể gây giảm khả năng miễn dịch, ung thư, giảm bạch cầu và ảnh hương lên sự tăng trương của trẻ. Người đang cho con bú cần điều trị bằng doxorubicin phải cai sữa cho con.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Doxorubicin không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu lâm sàng, chóng mặt và buồn ngủ là các tác dụng phụ ít gặp (<5%) nên đối với các bệnh nhân bị tác dụng phụ trên phải tránh lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều Doxorubicin và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng quá liều giống như tác dụng dược lý của doxorubicin (làm trầm trọng thêm tác dụng độc hại của viêm niêm mạc, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu). Liều dùng duy nhất 250 mg và 500 mg đã gây tử vong. Sự quá liều có thể gây thoái hóa cấp cơ tim trong vòng 24 giờ và gây suy tủy nặng, ảnh hương này mạnh nhất sau 10 - 15 ngày sử dụng.

Suy tim có thể xảy ra chậm (6 tháng sau khi dùng thuốc quá liều).

Người bệnh cần được theo dõi cẩn thận nếu có triệu chứng xuất hiện phải được điều trị ngay.

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị hỗ trợ triệu chứng, cần đặc biệt chú ý điều trị và đề phòng những biến chứng nặng có thể xảy ra như chảy máu, nhiễm khuẩn nặng, suy giảm tủy xương kéo dài.

Điều trị quá liều cấp tính ở bệnh nhân suy tủy nặng bao gồm nhập viện, dùng kháng sinh, truyền tiểu cầu và bạch cầu hạt và điều trị triệu chứng viêm niêm mạc và chăm sóc người bệnh cẩn thận.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.