Ifosfamide - Thuốc hóa trị liệu dùng điều trị một số loại ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ifosfamide (ifosfamid)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, chất alkyl hóa; mù tạc nitrogen.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ chứa 1 g hoặc 3 g bột ifosfamide vô khuẩn để pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch.

Lọ thuốc tiêm 1 g/20 ml và 3 g/60 ml (50 mg/ml).

Lọ thuốc tiêm 1 g/10 ml và 3 g/30 ml (100 mg/ml) phối hợp với mesna có benzyl alcohol để bảo quản.

Thuốc Ifosfamide được chỉ định trong điều trị:

• Ung thư tinh hoàn;
• Sarcom xương và mô mềm; 
• Ung thư bàng quang;
• Ung thư phổi;
• Ung thư cổ tử cung; 
• Ung thư buồng trứng;
• Bệnh bạch cầu cấp và mạn tính dòng lympho; 
• Bệnh Hodgkin và các u lympho không Hodgkin; 
• U nguyên bào thần kinh;
• Bao giờ cũng dùng ifosfamide phối hợp với một thuốc dự phòng viêm bàng quang chảy máu, như mesna.

Ifosfamide là một dẫn chất oxazaphosphorin tương tự cyclophosphamid. Giống như cyclophosphamid, ifosfamide được các enzym ở microsom gan (cytochrom P450) xúc tác để chuyển hóa tạo thành những chất có hoạt tính sinh học. Chất chuyển hóa cuối cùng của ifosfamide liên kết chéo với DNA, ngăn cản sự sao chép của DNA và sự dịch mã của RNA.

Giống như các thuốc alkyl hóa khác, ifosfamide không tác động lên giai đoạn đặc hiệu nào của quá trình phân chia tế bào. Tốc độ chuyển hóa ifosfamide ở gan thành chất chuyển hóa có hoạt tính 4-hydroxy ifosfamide hơi chậm hơn so với cyclophosphamid, mặc dù sự tạo thành acrolein (độc với bàng quang) không giảm. Phổ tác dụng của ifosfamide lên các khối u đặc giống như của cyclophosphamid nhưng ifosfamide có tỷ lệ đáp ứng cao hơn và ít độc hơn.

In vivo, nếu tính theo cân nặng, cyclophosphamid có thể có hoạt tính chống ung thư mạnh hơn ifosfamide vì một tỷ lệ lớn liều ifosfamide bị biến đổi thành các dẫn xuất không có hoạt tính. Điều này giải thích vì sao để có một tác dụng độc tế bào bằng nhau, phải cho liều ifosfamide cao hơn cyclophosphamid.

Do tạo nên acrolein và những chất chuyển hóa gây phản ứng khác, ifosfamide luôn được dùng với mesna, để dự phòng tác dụng độc tại đường tiết niệu. Hiện nay, ifosfamide được dùng phối hợp với những thuốc khác để điều trị ung thư tế bào mầm tinh hoàn và được dùng rộng rãi để điều trị sarcom ở trẻ em và người lớn.

Những thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh ifosfamide có tác dụng đối với ung thư biểu mô cổ tử cung, phổi, và đối với u lympho. Nó là một thành phần thường dùng trong những phác đồ hóa trị liệu liều cao.

Hấp thu

Ifosfamide thường được dùng theo đường tĩnh mạch nhưng cũng được hấp thu tốt theo đường uống hoặc tiêm dưới da với sinh khả dụng là 90 - 100%.

Nồng độ ifosfamide và các chất chuyển hóa trong huyết tương thay đổi theo cá thể. Sau khi truyền tĩnh mạch liên tục trong 24 giờ ifosfamide liều 1 hoặc 2 g/m2/ngày, nồng độ sau 3 ngày tương ứng là từ 10 - 18 hoặc 15 - 36 microgam/ml. Nồng độ đỉnh mù tạc ifosfamide là dẫn xuất alkyl hóa chính đạt đến trong vòng 20 - 30 phút sau khi truyền một liều duy nhất và vào khoảng 1% nồng độ ifosfamide tính theo mol. Diện tích dưới đường cong của ifosfamide tăng tuyến tính trong phạm vi liều từ 1 - 5 g/m2.

Phân bố

Ifosfamide và các chất chuyển hóa được phân bố khắp cơ thể, kể cả não và dịch não tủy. Thể tích phân bố xấp xỉ 33 lít. Ifosfamide có nửa đời trong huyết tương xấp xỉ 15 giờ sau khi dùng những liều từ 3,8 - 5,0 g/m2 và nửa đời hơi ngắn hơn với những liều thấp hơn.

Chuyển hóa

Sau khi truyền tĩnh mạch 4 - 5 g/m2, nồng độ ifosfamide trong huyết tương giảm tuyến tính, phụ thuộc liều. Nồng độ trong huyết tương của mù tạc ifosfamide và của chất chuyển hóa cloracetaldehyd giảm giống như thuốc mẹ. Nửa đời đào thải tăng theo tuổi và ở người béo phì. Nửa đời đào thải ở người lớn có chức năng gan và thận bình thường là khoảng 15 giờ. Nửa đời đào thải của mù tạc ifosfamide là 5 - 9 giờ.

Thải trừ

Ifosfamide và các dẫn chất được đào thải chủ yếu qua nước tiểu. Khoảng 60 - 80% liều thuốc được bài tiết vào nước tiểu trong 72 giờ; 14 - 34% dưới dạng thuốc không biến đổi; 10 - 14% dưới dạng decloroethylfosfamid; 4 - 7% dưới dạng 2-decloro ethylfosdamid; 1 - 3% dưới dạng carboxyifosfamide; các chất khác có không đáng kể (dưới 1% liều ifosfamide).

Cùng với 4-hydroxy ifosfamide, chất acrolein gây kích ứng bàng quang cũng được bài tiết qua thận và có thể tích lũy tới nồng độ cao trong bàng quang.

Tương tác Ifosfamide với các thuốc khác

Thuốc gây cảm ứng enzym CYP P450 2B6, P450 2C, P450 3A (như phenobarbital, phenytoin và cloral hydrat) gây hoạt hóa ifosfamide ở gan.

Không dùng đồng thời với natalizumab, vắc-xin (sống).

Ifosfamide làm tăng tác dụng/độc tính của natalizumab, vắc-xin (sống), thuốc kháng vitamin K.

Ifosfamide làm giảm nồng độ/tác dụng của vắc-xin (bất hoạt), thuốc kháng vitamin K.

Các thuốc ức chế CYP2A6, CYP2C19, CYP3A4 như dasatinib, trastuzumab làm tăng nồng độ/tác dụng của ifosfamide.

Thuốc kích thích CYP2A6, CYP2C19, CYP3A4 như deferasirox, echinacea, thảo dược làm giảm nồng độ/tác dụng của ifosfamide. 

Sử dụng cùng với cisplatin có thể làm tăng độc tính với thận và mất kali, magnesi, đặc biệt ở trẻ em.

Tương kỵ thuốc

Các dung dịch chứa cồn benzyl có thể làm giảm độ ổn định của ifosfamide.

Không dùng thuốc ifosfamide trong trường hợp:

• Mẫn cảm với ifosfamide hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc;
• Tắc đường niệu;
• Nhiễm khuẩn cấp đường niệu; 
• Tổn thương biểu mô đường niệu; 
• Bị suy tủy nặng;
• Phụ nữ mang thai.

Người lớn

Nhằm đạt đáp ứng điều trị tối ưu với ít tác dụng phụ nhất thì liều dùng phải căn cứ trên lâm sàng và đáp ứng huyết học cũng như dung nạp thuốc của bệnh nhân.

Nên dùng ifosfamide bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch chậm trong tối thiểu 30 phút, liều 700 - 2000 mg/m2/ngày, trong 5 ngày hoặc 1000 - 3000 mg/m2/ngày, trong 3 ngày; cứ 3 - 4 tuần một đợt; hoặc liều một lần 5000 mg/m2/ngày, truyền trong 24 giờ. Chu kỳ điều trị thường được nhắc lại cứ 3 - 4 tuần một đợt, hoặc sau khi hồi phục khỏi độc tính về huyết học (tiểu cầu ≥ 100000/microlít, bạch cầu ≥ 4000/microlít).

Để dự phòng tác dụng độc với bàng quang, phải dùng ifosfamide kèm với bồi phụ nhiều nước, tối thiểu 2 lít dịch uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch mỗi ngày. Dùng một thuốc bảo vệ như mesna, để phòng viêm bàng quang chảy máu. Tiêm tĩnh mạch mesna đồng thời với ifosfamide với liều bằng 20% liều ifosfamide và tiêm lại liều đó sau 4 và 8 giờ, để có tổng liều mesna bằng 60% liều ifosfamide. 

Để điều trị ung thư tinh hoàn tế bào mầm tái phát ở người lớn, liều ifosfamide thường dùng trong các phác đồ hóa trị liệu phối hợp là 1,2 g/m2, tiêm tĩnh mạch hàng ngày, trong 5 ngày liên tiếp, cứ 3 tuần một đợt; nghỉ một tuần rồi sang đợt mới. Trị liệu với ung thư tinh hoàn cần 4 đợt.

Với các ung thư khác (sarcom, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư tử cung…), liều dùng là 1,2 - 2,5 mg/m2/ngày trong 3 - 5 ngày; lặp lại chu kỳ điều trị cần thiết tùy theo đáp ứng của bệnh nhân và có thể giảm liều tùy theo khả năng dung nạp thuốc của bệnh nhân.

Trẻ em 

1200 - 1800 mg/m2/ngày, tiêm truyền tĩnh mạch chậm trong 30 phút, trong 3 - 5 ngày, cứ 3 - 4 tuần một đợt, cùng với thuốc bảo vệ mesna. Cũng có thể dùng phác đồ 5000 mg/m2, truyền trong 24 giờ hoặc 3000 mg/m2/ngày, trong 2 ngày.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

Liều cho người cao tuổi cũng giống như cho người lớn, nhưng điều chỉnh cho phù hợp với chức năng thận bị suy giảm do tuổi.

Suy thận

Creatinin huyết thanh trên 3,0 mg/100 ml: Không dùng thuốc. 

Creatinin huyết thanh 2,1 - 3 mg/100 ml: Giảm liều 25 - 50%. 

Suy gan

Chưa có hướng dẫn đặc biệt.

Thường gặp 

Ngủ gà, lú lẫn, ảo giác (thường hồi phục và thường xảy ra với liều cao hoặc ở người có suy giảm chức năng thận); chóng mặt, loạn thần, trầm cảm, co giật, rối loạn vận động, sốt.

Buồn nôn và nôn (ở 58% số người bệnh, thường gặp hơn với liều cao, có thể kéo dài đến 3 ngày sau điều trị).

Viêm bàng quang chảy máu, tiểu khó, đái ra máu, đái rắt, bàng quang bị kích thích.

Nhiễm toan chuyển hóa (tới 31%).

Rụng tóc, viêm tĩnh mạch, viêm da, tăng sắc tố da, chậm lành vết thương.

Suy tủy, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Nặng hơn nếu dùng kết hợp với thuốc chống ung thư khác.

Tăng các enzym gan, tăng bilirubin. Sung huyết mũi, xơ hóa phổi.

Suy giảm miễn dịch, vô sinh, có thể bị phản ứng dị ứng, ung thư thứ phát.

Ít gặp 

Bệnh đa dây thần kinh, cứng hàm, co cứng cơ mặt. Tác dụng độc hại tim, viêm tĩnh mạch.

Viêm da.

Chán ăn, táo bón, tiêu chảy, tiết nước bọt, viêm miệng. Ho hoặc thở ngắn hơi.

Rối loạn đông máu. Mệt mỏi, khó chịu.

Hiếm gặp

Viêm da; phát ban có mụn nhỏ ở da.

Lưu ý chung khi dùng Ifosfamide

Ifosfamide có độc tính cao, có chỉ số điều trị thấp. Thuốc phải được sử dụng bởi thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm về thuốc độc với tế bào.

Những tác dụng độc hại ở đường tiết niệu, đặc biệt viêm bàng quang chảy máu, thường gặp khi sử dụng ifosfamide.

Thận trọng khi dùng cho người có chức năng thận giảm. Cần theo dõi chặt chẽ máu và nước tiểu về mặt hóa sinh (phosphat, kali, phosphatase kiềm...). 

Thận trọng khi dùng cho người có tủy xương bị tổn hại, như giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, những di căn rộng ở tủy xương, trước đó đã được xạ trị hoặc đã dùng những thuốc độc khác lên tế bào. 

Không dùng ifosfamide cho bệnh nhân bị suy tủy và phải thận trọng ở bệnh nhân bị giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, có di căn ở tủy xương, trước khi xạ trị hoặc trước khi dùng thuốc gây độc tế bào khác.

Nếu có biểu hiện hệ thần kinh bị nhiễm độc (ngủ gà, lú lẫn, ảo giác, hôn mê) trong khi dùng thuốc thì phải ngừng thuốc và can thiệp thích hợp.

Không nên dùng cho trẻ bị khối u thận di căn, trước khi cắt thận hoặc có dấu hiệu suy thận.

Phải mang găng tay, mặc áo choàng khi pha và tiêm truyền thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Ifosfamide có thể gây đột biến gen và tổn hại nhiễm sắc thể. Đã nhận thấy có độc đối với phôi và tác dụng sinh quái thai.

Nếu buộc phải dùng ifosfamide trong thời kỳ mang thai thì phải thông báo cho người bệnh về sự nguy hại có thể xảy ra đối với thai. Phải dặn bệnh nhân tránh mang thai trong thời gian dùng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Ifosfamide được bài tiết trong sữa mẹ. Do ifosfamide có thể có ADR nghiêm trọng và có tác dụng gây ung thư, nên phải ngừng cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương có thể làm suy giảm thoáng qua khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng quá liều gồm suy tủy, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, rụng tóc.

Cách xử lý khi quá liều thuốc Ifosfamide

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu đối với ifosfamide. Xử trí quá liều gồm các biện pháp hỗ trợ chung để giúp người bệnh chống đỡ lại các tác dụng độc hại có thể xảy ra.

Quên liều và xử trí

Thuốc được sử dụng bởi nhân viên y tế nên không xảy ra quên liều.