Milrinone: Thuốc ức chế chọn lọc phosphodiesterase typ 3

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Milrinone (milrinon)

Loại thuốc

Thuốc ức chế chọn lọc phosphodiesterase typ 3.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc tiêm tĩnh mạch: 1 mg/ml (10 ml, 20 ml, 50 ml).

• Điều trị ngắn hạn suy tim sung huyết mất bù.
• Điều trị trợ tim cho những người bệnh suy tim nặng không đáp ứng với các liệu pháp khác.
• Điều trị giảm triệu chứng ở những người bệnh suy tim giai đoạn cuối không thể ghép tim.
• Điều trị suy tim cấp do sốc nhiễm khuẩn, suy tim sau phẫu thuật tim ở trẻ em.

Milrinone là một thuốc trợ tim có cấu trúc tương tự inamrinon. Cấu trúc khác với các thuốc trợ tim kinh điển như glycosid tim, các catecholamin. Cơ chế tác dụng của milrinone là ức chế phosphodiesterase chọn lọc, tác dụng tăng sức bóp cơ tim và tác dụng giãn mạch trực tiếp.

Cơ chế tác dụng của milrinone lên sức bóp cơ tim khác với các thuốc trợ tim khác (như glycosid tim, các catecholamin, các thuốc chẹn beta-adrenergic). Cho đến nay cơ chế tác dụng của milrinone chưa được biết thật đầy đủ, milrinone ức chế chọn lọc hoạt tính của phosphodiesterase đối với AMP vòng trên cơ tim và cơ thành mạch, dẫn tới làm tăng nồng độ AMP vòng nội bào.

Tăng AMP vòng làm tăng ion hóa calci nội bào, dẫn tới tăng cường calci vào nội bào làm tính co bóp của cơ tim tăng lên. Ngoài tác dụng trợ tim và tác dụng giãn mạch, milrinone còn có tác dụng yếu lên tần số tim.

Milrinone tác dụng trực tiếp lên cơ trơn mạch máu đã được chứng minh bằng liều - nồng độ thuốc trong huyết tương liên quan đến tăng lưu lượng máu ở cẳng tay ở những người bệnh suy tim sung huyết. Không giống như glycosid tim, milrinone không ức chế tác dụng adenosin triphosphatase hoạt hóa natri - kali, tác dụng trợ tim không đi kèm với kích thích beta-adrenergic.

Tác dụng tăng co bóp cơ tim và giãn mạch xuất hiện khi người bệnh được điều trị milrinone ở nồng độ 100-300 nanogram/ml. Nghiên cứu trên người khỏe mạnh và trên người bệnh suy tim xung huyết cho thấy milrinone làm cải thiện cung lượng tim, áp lực mạng mao mạch và tính đối kháng mạch máu, trong khi thuốc làm thay đổi ít nhịp tim và mức tiêu thụ oxy cơ tim.

Milrinone có tác dụng trợ tim tốt mà không gây ra độc tính cho tim ở những người bệnh đã dùng đầy đủ digitalis. Những người bệnh suy tim sung huyết, khi tiêm tĩnh mạch milrinone làm tăng tính co bóp cơ tim theo liều, cải thiện chức năng tâm trương như đã được chứng minh bằng tăng giãn thất trái trong kỳ tâm trương. Cải thiện chức năng thất trái không gây ra các biểu hiện thiếu máu cơ tim trên điện tâm đồ.

Milrinone có tác dụng trực tiếp làm tăng co bóp cơ tim ở người khỏe mạnh.

Ở liều kê đơn thông thường milrinone làm tăng cung lượng tim khoảng 25-40% mà không làm tăng đáng kể tần số tim, áp lực mạng động mạch phổi giảm cùng tỷ lệ và sức cản ngoại vi giảm khoảng 15-30%.

Tác dụng trên huyết động thường xuất hiện khoảng 5-15 phút sau khi tiêm tĩnh mạch. Nồng độ milrinone trong huyết tương liên quan với tác dụng trên tim mạch. Đáp ứng huyết động của milrinone duy trì trong thời gian truyền tĩnh mạch liên tục khoảng 48-72 giờ. Không có bằng chứng về việc nhờn thuốc nhanh trong thời gian ngắn (< 48 giờ).

Hấp thu

Mặc dù milrinone có thể hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nhưng thuốc chỉ dùng dưới dạng tiêm tĩnh mạch.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, sự cải thiện chức năng huyết động thường xảy ra trong vòng 5-15 phút. Các đáp ứng huyết động thường được duy trì khi truyền IV liên tục trong 48-72 giờ.

Nghiên cứu dược động học của milrinone ở trẻ em cho thấy nồng độ milrinone huyết tương trạng thái cân bằng ở trẻ em thấp hơn ở người lớn khi dùng cùng liều, thanh thải milrinone ở trẻ em nhanh hơn người lớn.

Phân bố

Khoảng 70% thuốc gắn vào protein huyết tương, thể tích phân bố milrinone là 0,38 lít/kg.

Chuyển hóa

Không có thông tin.

Thải trừ

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua đường tiểu, một lượng nhỏ được bài tiết qua phân. 83% liều thuốc được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi, 12% bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa O-glucuronid. Thuốc được thải trừ nhanh, sau uống khoảng 2 giờ có tới 60%, sau 8 giờ có tới 90% thuốc được bài tiết vào nước tiểu.

Thời gian bán thải khoảng 2,3 giờ, độ thanh thải 0,13 lít/kg/giờ. Những bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải tăng lên và cần hiệu chỉnh liều.

Tương tác với các thuốc khác

Những kinh nghiệm sử dụng phối hợp milrinone còn hạn chế, milrinone đã được sử dụng phối hợp với các thuốc sau nhưng chưa thấy có những tác dụng bất lợi bất thường nào:

Glycosid tim, lidocain, quinidin, hydralazin, prazosin, isosorbid dinitrat, nitroglycerin, clorthalidon, furosemid, hydroclorothiazid, spironolacton, captopril, heparin, wafarin, diazepam, insulin, kali bổ sung.

Tương kỵ thuốc

Thuốc tiêm milrinone lactat tương kỵ với furosemide, bumetanide, procainamide HCl, thuốc không được pha với dung dịch natri bicarbonat. Tương kỵ vật lý với imipenem - natri cilastatin.

• Điều trị dài hạn suy tim mạn tính.
• Quá mẫn với milrinone, inamrinon hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Người bệnh hẹp van tim có cung lượng tim hạn chế.
• Người bệnh đang sử dụng inamrinon.
• Giảm thể tích máu nghiêm trọng.

Liều dùng Milrinone

Người lớn

Thuốc thường dùng dưới dạng milrinone lactat, liều lượng được tính theo milrinone (1,43 mg milrinone lactat tương đương 1 mg milrinone).

Liều điều trị suy tim cấp mất bù:

• Liều ban đầu: 50 microgram/kg, tiêm tĩnh mạch chậm trong khoảng thời gian ít nhất là 10 phút, sau đó truyền tĩnh mạch liều duy trì điều chỉnh theo đáp ứng huyết động.
• Liều duy trì: Truyền tĩnh mạch 0,375-0,75 microgam/kg/phút. Tốc độ truyền được điều chỉnh phụ thuộc vào đáp ứng huyết động và lâm sàng, bao gồm đánh giá cung lượng tim và áp lực mạng mao mạch phổi.
• Tổng liều milrinone bao gồm liều ban đầu và liều duy trì không quá 1,13 mg/kg/ngày. Khoảng thời gian điều trị tùy thuộc đáp ứng lâm sàng của người bệnh (trong thử nghiệm lâm sàng khoảng < 48 giờ).

Liều điều trị cho những trường hợp suy tim khác:

• Suy tim nặng đe dọa tính mạng, sốc do tim và các loại sốc khác khi liệu pháp catecholamin không hiệu quả: Milrinone phối hợp với catecholamin.
• Liều ban đầu: 50 microgram/kg, tiêm tĩnh mạch chậm trong khoảng thời gian ít nhất là 10 phút, sau đó duy trì điều chỉnh theo đáp ứng huyết động.
• Liều duy trì: Truyền tĩnh mạch 0,375-0,75 microgram/kg/phút, trong 2-3 ngày. Điều chỉnh liều dựa trên huyết áp, các chỉ số tim

Trẻ em

Điều trị suy tim cấp, sốc nhiễm khuẩn, giảm cung lượng tim sau phẫu thuật:

• Liều ban đầu: 50-75 microgram/kg truyền tĩnh mạch chậm trong khoảng thời gian 30-60 phút. Giảm liều nếu thấy nguy cơ hạ huyết áp.
• Liều duy trì: Truyền tĩnh mạch liên tục 30-45 microgam/kg/giờ, thời gian điều trị 2-3 ngày (thường sử dụng 12 giờ đối với người bệnh sau phẫu thuật tim).

Đối tượng khác

Suy thận: Giảm liều milrinone truyền tĩnh mạch tùy theo độ thanh thải creatinin. Hiệu chỉnh liều ở người bệnh có Clcr ≤ 50 ml/phút dựa trên chỉ số Clcr như sau:

Người già: Không có khuyến cáo đặc biệt về liều lượng cho người cao tuổi. Không cần điều chỉnh liều lượng ngoại trừ những trường hợp liên quan đến suy thận.

Cách dùng

Milrinone bắt đầu được tiêm chậm trực tiếp tĩnh mạch trong vòng 10 phút, sau đó cho truyền tĩnh mạch liên tục.

Tiêm tĩnh mạch trực tiếp: Milrinone lactat có thể không cần pha loãng, nhưng thường được pha loãng với dung dịch tiêm glucose 5% hoặc natri clorid 0,9% để được tổng thể tích 10-20 ml.

Truyền tĩnh mạch liên tục: Pha lọ chứa 10 mg, 20 mg hoặc 50 mg milrinone với dung dịch tiêm glucose 5% hoặc natri clorid 0,9% với các thể tích lần lượt 40 ml, 80 ml, hoặc 200 ml để được dung dịch có nồng độ 200 microgram/ml.

Milrinone chỉ được dùng cho người bệnh nằm điều trị tại phòng hồi sức tích cực vì cần giám sát chặt chẽ huyết động.

Thường gặp

Nhịp nhanh trên thất và nhịp nhanh thất, rối loạn dẫn truyền nhĩ - thất.

Giảm huyết áp, đau ngực kiểu co thắt mạch vành, đau đầu.

Ít gặp

Giảm kali huyết, run tay, xuất huyết giảm tiểu cầu, co thắt phế quản, phản vệ, rung nhĩ, sưng chỗ tiêm, rối loạn chức năng gan, nhồi máu cơ tim, xoắn đỉnh.

Hiếm gặp

Sốc phản vệ, phản ứng da như phát ban.

Không xác định tần suất

Giảm số lượng hồng cầu và/hoặc nồng độ hemoglobin, phản ứng tại chỗ tiêm truyền, xuất huyết não thất.

Lưu ý chung

Chỉ sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch trong thời gian ngắn.

Sử dụng thận trọng ở những người bệnh hẹp van động mạch chủ hoặc van động mạch phổi, tránh sử dụng ở người bệnh có hẹp nặng.

Thận trọng khi sử dụng milrinone cho người bệnh có bệnh cơ tim phì đại.

Milrinone có thể gây rối loạn nhịp thất (ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất) hoặc rối loạn nhịp trên thất (rung nhĩ, cuồng nhĩ) ở những đối tượng có nguy cơ cao.

Phải thận trọng khi dùng milrinone trong các tình huống sau:

• Nếu huyết áp giảm nhiều trong khi điều trị milrinone: Ngừng truyền cho đến khi huyết áp ổn định, sau đó cho truyền lại với tốc độ thấp hơn. Nếu trước khi dùng milrinone đã bị giảm huyết áp thì không điều trị bằng milrinone.
• Trong trường hợp rung nhĩ, cuồng động nhĩ, milrinone có khuynh hướng tạo thuận lợi cho dẫn truyền nhĩ thất, có thể dùng glucosid trợ tim.
• Người bệnh đã điều trị lợi tiểu mạnh từ trước, nếu có nghi ngờ mất cân bằng nước - điện giải, phải theo dõi điện giải đồ.
• Không khuyến cáo sử dụng điều trị nhồi máu cơ tim cấp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại C. Chưa có thông tin về sử dụng milrinone cho phụ nữ mang thai. Thực nghiệm trên động vật cho thấy milrinone có gây hại cho thai nhi. Nhà sản xuất khuyến cáo chỉ sử dụng cho phụ nữ có thai khi đã cân nhắc lợi ích và nguy cơ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có thông tin thuốc có vào trong sữa mẹ hay không. Sử dụng thận trọng ở những người cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Liều cao milrinone có thể gây tụt huyết áp và loạn nhịp tim.

Cách xử lý khi quá liều

Phải ngừng milrinone. Không có thuốc giải độc, phải sẵn sàng phương tiện cấp cứu.

Quên liều và xử trí

Milrinone được sử dụng bởi nhân viên y tế, không có khả năng xảy ra quên một liều thuốc.