Prazepam: Thuốc an thần nhóm benzodiazepine tác dụng kéo dài

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Prazepam

Loại thuốc

Prazepam là thuốc thuộc nhóm benzodiazepine, thường được chỉ định trong các trường hợp rối loạn lo âu mức độ trung bình đến nặng, khi các biện pháp hỗ trợ khác chưa mang lại hiệu quả đầy đủ.

Dạng thuốc và hàm lượng

Prazepam thường được lưu hành dưới dạng viên nén với các hàm lượng 10 mg và 20 mg, phù hợp để điều chỉnh liều theo chỉ định của bác sĩ và thuận tiện khi sử dụng.

Ngoài ra, hoạt chất này còn được bào chế dưới dạng dung dịch uống (thường khoảng 16,5 mg/mL) và viên nang với các hàm lượng 5 mg, 10 mg hoặc 20 mg. Tuy nhiên, các dạng bào chế này ít phổ biến hơn tùy theo từng thị trường.

Được chỉ định trong điều trị các rối loạn lo âu.

Prazepam là một dẫn chất thuộc nhóm benzodiazepine, có tác dụng chính là giảm lo âu và gây giãn cơ thông qua cơ chế tác động lên hệ thần kinh trung ương.

Các thuốc benzodiazepine phát huy hiệu quả bằng cách điều biến phức hợp thụ thể GABA - benzodiazepine. GABA (gamma-aminobutyric acid) là chất dẫn truyền thần kinh mang tính ức chế, hoạt động thông qua hai loại thụ thể chính là GABA-A và GABA-B. Trong đó, GABA-A giữ vai trò trung tâm trong dẫn truyền ức chế tại não.

Các thuốc nhóm benzodiazepine tăng cường tác dụng của GABA bằng cách tăng ái lực của GABA đối với thụ thể GABA. Sự gắn kết của GABA với vị trí này mở kênh clorua, dẫn đến màng tế bào bị phân cực quá mức, ngăn chặn sự kích thích tiếp tục của tế bào.

Theo các dữ liệu dược lý, benzodiazepine được xem là chất chủ vận tại vị trí gắn đặc hiệu của benzodiazepine trên thụ thể. Vị trí này là một phần của cấu trúc protein chức năng lớn hơn, thường được gọi là phức hợp benzodiazepine - thụ thể GABA - kênh ion clorua, một đơn vị điều hòa quan trọng trong cơ chế ức chế thần kinh trung ương.

Hấp thu

Prazepam được hấp thu tốt qua đường uống và quá trình này không bị ảnh hưởng đáng kể bởi pH dạ dày. Sau khi vào cơ thể, thuốc nhanh chóng được chuyển hóa thành desalkylprazepam (N-desmethyldiazepam) - chất chuyển hóa có hoạt tính chính, với sinh khả dụng khoảng 51 ± 5%. Đặc điểm dược động học cho thấy nồng độ trong máu tương đối ổn định, không xuất hiện đỉnh huyết tương rõ rệt. Sau liều đơn 20 mg, nồng độ tối đa của chất chuyển hóa đạt được sau khoảng 5 - 6 giờ, rồi giảm dần theo thời gian.

Phân bố

Desalkylprazepam có thể tích phân bố khoảng 14,4 ± 5,1 L/kg, cho thấy thuốc phân bố rộng trong cơ thể. Hoạt chất gắn mạnh với protein huyết tương (khoảng 97,5%), điều này ảnh hưởng đến thời gian lưu hành trong máu và nguy cơ tương tác thuốc. Khi sử dụng lặp lại, nồng độ thuốc tăng dần trong vài ngày và đạt trạng thái ổn định vào khoảng ngày thứ 9, sau khi ngừng điều trị, nồng độ huyết tương giảm từ từ.

Chuyển hóa

Do chịu chuyển hóa bước đầu mạnh tại gan, Prazepam hầu như không hiện diện hoặc chỉ xuất hiện với nồng độ rất thấp trong tuần hoàn ngoại vi. Trong máu, chất được phát hiện chủ yếu là desalkylprazepam - chất chuyển hóa còn hoạt tính và đóng vai trò chính trong hiệu quả dược lý.

Ngoài ra, một số chất chuyển hóa khác như 3-hydroxyprazepam và oxazepam cũng được tạo thành. Các chất này phần lớn được liên hợp với acid glucuronic để tăng tính tan trong nước, tạo điều kiện cho thải trừ qua nước tiểu và không còn ý nghĩa lâm sàng về mặt tác dụng.

Thải trừ

Thời gian bán thải của chất chuyển hóa còn hoạt tính khoảng 60 giờ. Thông số này có xu hướng kéo dài hơn ở người cao tuổi, người béo phì cũng như bệnh nhân có bệnh lý gan, đặc biệt là xơ gan, do khả năng chuyển hóa và thải trừ thuốc bị suy giảm.

Prazepam, tương tự các benzodiazepine khác, có thể làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương khi dùng đồng thời với các thuốc cùng cơ chế ức chế như opioid, phenothiazine, thuốc gây ngủ, barbiturat, thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI) và các thuốc chống trầm cảm khác. Sự phối hợp này làm tăng nguy cơ an thần sâu, suy hô hấp và tụt huyết áp.

Các thuốc ức chế enzym CYP3A4 có thể làm giảm chuyển hóa Prazepam, từ đó làm tăng nồng độ thuốc trong máu và nguy cơ độc tính. Những thuốc hoặc chất có khả năng tương tác gồm erythromycin, ketoconazole, itraconazole, ritonavir và nước ép bưởi.

Thuốc tránh thai đường uống có thể làm tăng tác dụng của Prazepam do ức chế chuyển hóa oxy hóa, dẫn đến tăng nồng độ benzodiazepine trong huyết thanh. Người bệnh sử dụng đồng thời cần được theo dõi dấu hiệu tăng tác dụng an thần.

Cần thận trọng khi phối hợp Prazepam với clozapine vì có thể gây ức chế thần kinh trung ương cộng hưởng. Hiếm gặp nhưng nghiêm trọng là lú lẫn nặng, hạ huyết áp và suy hô hấp. Ở bệnh nhân đang dùng clozapine, nên khởi đầu Prazepam với liều khoảng một nửa liều thông thường và điều chỉnh thận trọng theo đáp ứng lâm sàng.

Prazepam không được sử dụng trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với Prazepam, các benzodiazepine khác hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Suy hô hấp cấp hoặc suy hô hấp nặng.
• Bệnh nhược cơ.
• Suy gan nặng.
• Hội chứng ngưng thở khi ngủ.
• Phụ nữ đang mang thai hoặc đang cho con bú.

Người lớn

Prazepam được sử dụng theo đường uống và có thể chia thành nhiều lần trong ngày. Liều thông thường khoảng 30 mg mỗi ngày, có thể điều chỉnh dần trong khoảng 20 - 60 mg/ngày tùy theo đáp ứng lâm sàng. Ở một số người bệnh lo âu mức độ trung bình, liều cao hơn có thể gây buồn ngủ và cảm giác mệt mỏi.

Đối với người cao tuổi hoặc thể trạng suy nhược, nên khởi đầu với liều thấp hơn, khoảng 10 - 15 mg/ngày. Trong nhiều trường hợp, thuốc có thể dùng một lần vào buổi tối trước khi ngủ với liều dao động từ 20 - 40 mg.

Điều trị nên bắt đầu ở mức liều thấp nhất có hiệu quả và không vượt quá liều tối đa được khuyến cáo.

Thông thường, thời gian điều trị nên giới hạn trong khoảng 6 - 8 tuần, bao gồm cả giai đoạn giảm liều từ từ trước khi ngừng thuốc.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Prazepam ở trẻ em hiện chưa được xác lập đầy đủ qua các nghiên cứu lâm sàng.

Cách dùng

Prazepam được sử dụng theo đường uống, nuốt nguyên viên với nước, không nhai hoặc nghiền nếu không có hướng dẫn khác từ bác sĩ. Thuốc có thể chia làm một hoặc nhiều lần trong ngày tùy theo liều được chỉ định, trong một số trường hợp có thể dùng liều duy nhất vào buổi tối để hạn chế buồn ngủ ban ngày.

Nên dùng thuốc đúng liều, đúng thời gian điều trị và giảm liều từ từ khi ngừng để tránh triệu chứng cai. Không tự ý tăng liều hoặc kéo dài thời gian sử dụng.

Tác dụng không mong muốn của Prazepam:

• Rất phổ biến: Buồn ngủ là tác dụng không mong muốn gặp với tần suất cao nhất. Đây là hệ quả trực tiếp của cơ chế ức chế thần kinh trung ương của Prazepam và có thể ảnh hưởng rõ đến mức độ tỉnh táo trong sinh hoạt hằng ngày.
• Thường gặp: Các biểu hiện bao gồm lú lẫn, trầm cảm, giấc mơ sống động, mất điều hòa vận động, chóng mặt, đau đầu, tăng động, choáng váng, nói lắp, run, nhìn mờ, tim đập nhanh, khô miệng, khó tiêu, tăng tiết mồ hôi, phát ban, đau khớp, mệt mỏi và suy nhược. Những triệu chứng này phần lớn liên quan đến tác động an thần và điều biến dẫn truyền thần kinh của thuốc.
• Hiếm gặp: Có thể ghi nhận ngất, ngứa, rối loạn tiết niệu, sinh dục và phù bàn chân. Dù tần suất thấp, các biểu hiện này cần được theo dõi nếu xuất hiện kéo dài hoặc tiến triển nặng.
• Rất hiếm: Bao gồm hạ huyết áp, bất thường xét nghiệm chức năng gan và tăng cân. Đây là các phản ứng ít gặp nhưng có ý nghĩa lâm sàng, đặc biệt ở người có bệnh lý nền hoặc sử dụng thuốc kéo dài.

Lưu ý chung

Trong quá trình sử dụng Prazepam, cần cân nhắc kỹ giữa lợi ích điều trị và nguy cơ tiềm ẩn, đồng thời theo dõi chặt chẽ người bệnh, đặc biệt ở các đối tượng nhạy cảm.

• Thận trọng ở người cao tuổi do nguy cơ an thần quá mức, té ngã và lú lẫn tăng cao.
• Cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan, béo phì vì thời gian bán thải có thể kéo dài.
• Nguy cơ lệ thuộc thuốc và hội chứng cai khi sử dụng kéo dài, do đó không nên dùng quá 6 - 8 tuần bao gồm cả giai đoạn giảm liều.
• Không ngừng thuốc đột ngột, cần giảm liều từ từ để tránh kích động, mất ngủ hồi ứng hoặc co giật.
• Tránh phối hợp với rượu và các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác do nguy cơ ức chế hô hấp cộng hưởng.
• Theo dõi các biểu hiện thay đổi hành vi như kích động nghịch thường, trầm cảm nặng hơn hoặc ý nghĩ tự sát.
• Cân nhắc nguy cơ ở bệnh nhân có tiền sử lạm dụng chất hoặc rối loạn tâm thần.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Prazepam chống chỉ định trong thời kỳ mang thai và ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản không áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả. Nếu người bệnh có kế hoạch mang thai hoặc phát hiện có thai trong thời gian điều trị, cần thông báo ngay cho bác sĩ để cân nhắc ngừng thuốc.

Việc sử dụng Prazepam trong ba tháng cuối thai kỳ hoặc trong khi chuyển dạ có thể khiến thuốc và chất chuyển hóa đi qua nhau thai, gây ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh. Các biểu hiện có thể gặp gồm hội chứng “trẻ mềm nhũn” (suy hô hấp, hạ thân nhiệt, giảm trương lực cơ, bú kém) hoặc hội chứng cai thuốc sau sinh (run, kích thích, tăng trương lực cơ, rối loạn tiêu hóa).

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, bao gồm giảm quá trình sinh tinh ở con đực và giảm khả năng giao phối ở con cái khi dùng liều cao.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không khuyến cáo sử dụng Prazepam trong thời gian cho con bú do nguy cơ thuốc và chất chuyển hóa bài tiết qua sữa mẹ, có thể gây an thần hoặc ức chế hô hấp ở trẻ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Prazepam có thể gây buồn ngủ, giảm tập trung và làm chậm phản xạ. Người bệnh, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị hoặc khi điều chỉnh liều, nên tránh lái xe, làm việc trên cao hoặc vận hành máy móc nguy hiểm. Sự suy giảm khả năng phán đoán có thể làm tăng nguy cơ tai nạn.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều Prazepam có thể gây buồn ngủ nhiều, lú lẫn, giảm mức độ ý thức, thậm chí hôn mê. Trường hợp nặng có thể xuất hiện suy hô hấp, suy tim mạch và hạ huyết áp. Nguy cơ nghiêm trọng tăng lên khi dùng đồng thời với rượu, opioid hoặc các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác.

Cách xử lý khi quá liều

Xử trí chủ yếu là điều trị hỗ trợ và theo dõi chặt chẽ chức năng hô hấp, tim mạch và huyết áp. Có thể cân nhắc gây nôn hoặc các biện pháp loại bỏ thuốc sớm nếu bệnh nhân đến trong thời gian ngắn sau khi uống. Tình trạng hạ huyết áp có thể được kiểm soát bằng thuốc vận mạch thích hợp như noradrenaline hoặc các thuốc tương đương.

Flumazenil có thể được sử dụng như thuốc giải độc đặc hiệu nhằm đảo ngược một phần hoặc hoàn toàn tác dụng an thần của benzodiazepine. Tuy nhiên, đây là biện pháp hỗ trợ chứ không thay thế chăm sóc hồi sức cơ bản. Sau khi dùng flumazenil, bệnh nhân cần được theo dõi nguy cơ tái an thần, suy hô hấp và đặc biệt là co giật - nhất là ở người sử dụng benzodiazepine kéo dài hoặc quá liều phối hợp với thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Quên liều và xử trí

Nếu quên một liều Prazepam, nên uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu đã gần đến thời điểm dùng liều tiếp theo, bỏ qua liều đã quên và tiếp tục theo lịch dùng thuốc như bình thường. Không dùng gấp đôi liều để bù vì có thể làm tăng nguy cơ an thần quá mức và các tác dụng không mong muốn.

Do Prazepam có chất chuyển hóa với thời gian bán thải dài, việc quên một liều đơn lẻ thường không gây biến động lớn về nồng độ thuốc trong máu. Tuy vậy, để duy trì hiệu quả điều trị ổn định và hạn chế nguy cơ tái phát triệu chứng lo âu, người bệnh nên tuân thủ đều đặn theo chỉ định.