Prucalopride: Thuốc điều trị táo vô căn mạn tính

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Prucalopride (prucaloprid).

Loại thuốc

Thuốc trị táo bón, chất đồng vận thụ thể serotonin 5-HT4.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: 1 mg, 2 mg.

Prucalopride chỉ định dùng trong điều trị triệu chứng táo bón mãn tính ở người lớn khi sử dụng các thuốc nhuận tràng khác không cải thiện.

Prucalopride là một dihydrobenzofurancarboxamid với tác động trên nhu động ruột.

Prucalopride có tác động chọn lọc, đồng vận trên thụ thể của serotonin (5-HT₄) với tác động tới hoạt động nhu động ruột, làm tăng nhu động ruột bằng cách gắn với ái lực cao với thụ thể 5-HT₄, tạo điều kiện giải phóng acetylcholin để tăng cường biên độ co bóp và kích thích nhu động ruột.

Trong thử nghiệm in vitro, chỉ khi nồng độ vượt qua ít nhất 150 lần ái lực với thụ thể 5-HT₄, thì ái lực của thuốc với các thụ thể khác mới được phát hiện.

Thực nghiệm trên chuột với Prucalopride liều trên 5 mg/kg (trên 30 - 70 lần liều lâm sàng) dẫn tới tình trạng tăng prolactin máu do tác động đối vận trên thụ thể D₂.

Thực nghiệm trên chú chó, Prucalopride tác động trên nhu động đại tràng qua kích thích thụ thể 5-HT₄: Kích thích nhu động đại tràng, tăng nhu động dạ dày tá tràng và làm tăng tác động làm rỗngdạ dày. Hơn nữa, sự dịch chuyển co thắt mạnh là nhờ Prucalopride. Những hiện tượng này tương đương với sự di chuyển khối của đại tràng trên người, và cung cấp lực đẩy chính cho sự thoát phân.

Hấp thu

Prucalopride được hấp thu nhanh chóng, sau khi uống một liều duy nhất 2 mg ở người khỏe mạnh, C_max đã đạt được trong 2 - 3 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối qua đường uống là > 90%. Sử dụng đồng thời với thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của Prucalopride.

Phân bố

Prucalopride được phân phối rộng rãi, và có thể tích phân phối ở trạng thái ổn định (Vd_ss) là 567 L. Khả năng gắn kết với protein huyết tương của Prucalopride là khoảng 30%.

Chuyển hóa

• Chuyển hóa không phải là con đường thải trừ chính của Prucalopride.
• Trong thử nghiệm in vitro, quá trình chuyển hóa thuốc qua gan rất chậm và chỉ tìm thấy một lượng nhỏ các chất chuyển hóa. Trong một nghiên cứu liều uống với Prucalopride có gắn đồng vị phóng xạ ở người, một lượng nhỏ của 7 chất chuyển hóa đã được ghi nhận trong nước tiểu và phân.
• Chất chuyển chính R107504, hình thành từ phản ứng khử O-methyl và oxy hóa nhóm chức năng alcol tạo thành acid carboxylic lần lượt chiếm 3,2% và 3,1% liều dùng trong nước tiểu và phân.
• Hoạt chất không thay đổi chiếm khoảng 92-94% tổng số chất có hoạt tính có gắn đồng vị phóng xạ trong huyết tương. R107504, R084536 và R104065 (được tạo thành bởi O-demethyl hóa) chiếm lượng nhỏ trong huyết tương.

Thải trừ

• Phần lớn thuốcđược bài tiết dưới dạng không đổi (60 - 65% liều dùng qua nước tiểu và khoảng 5% qua phân). Hệ số thanh thải trong huyết tương của Prucalopride trung bình là 317 ml/phút. Thời gian bán hủy khoảng một ngày.
• Trạng thái ổn định đạt được trong vòng ba đến bốn ngày. Với liều điều trị 2 mg/ngày, nồng độ Prucalopride trong huyết tương ở trạng thái ổn định dao động giữa các giá trị đáy và đỉnh tương ứng là 2,5 và 7 ng/ml. Tỷ lệ tích lũy sau khi dùng hàng ngày dao động từ 1,9 đến 2,3.

Tương tác Prucalopride với các thuốc khác

• Ketoconazol làm làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của Prucalopride khoảng 40% do ức chế enzym CYP3A4 và P-gp. Tuy nhiên, sự gia tăng này không có ý nghĩa trên lâm sàng. Tương tác tương tự như ketoconazol có thể xảy ra với các chất ức chế P-gp khác như verapamil, cycloporin A và quinidin.
• Ức chế tất cả các chất vận chuyền liên quan đến sự bài tiết chủ động của Prucalopride (bao gồm P-gp) trên lý thuyết có thể làm gia tăng đến 75% nồng độ thuốc.
• Nồng độ erythromycin trong huyết tương tăng 30% khi dùng đồng thời Prucalopride. Cơ chế của tương tác này chưa được biết rõ.
• Prucalopride được lưu ý khi dùng với các thuốc được biết là nguyên nhân gây kéo dài khoảng QTc trên điện tim.
• Sử dụng đồng thời với các chất giống atropin có thể gây giảm hiệu quả trên thụ thể 5-HT₄ của Prucalopride.

Prucalopride chống chỉ định trong các trường hợp:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh nhân suy thận đang chạy thận nhân tạo.
• Thủng hoặc tắc ruột do rối loạn thực thể hoặc chức năng của đường tiêu hóa, tắc hồi tràng, tình trạng viêm đường ruột nghiêm trọng như bệnh Crohn, viêm loét đại tràng và phình đại tràng/trực tràng.

Liều dùng

Người lớn

• Liều dùng thông thường 2 mg x 1 lần/ngày, có thể uống trước hoặc sau ăn hoặc bất kỳ thời điểm nào trong ngày.
• Liều > 2 mg/ngày không làm tăng hiệu quả.
• Nếu uống Prucalopride không đạt hiệu quả sau 4 tuần điều trị, bệnh nhân cần được khám lại và đánh giá lại ích lợi của việc tiếp tục điều trị.
• Hiệu quả của Prucalopride đã được đánh giá trong nghiên cứu mù đôi có kiểm chứng với giả dược đến 3 tháng. Trong trường hợp kéo dài điều trị cần phải đánh giá lại lợi ích của điều trị.

Trẻ em

• Prucalopride được khuyến cáo không sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

• Người cao tuổi (> 65 tuổi): Khởi đầu với liều 1 mg x 1 lần/ngày; nếu cần, có thể tăng liều lên 2 mg x 1 lần/ngày.
• Nam giới: Tính an toàn và hiệu quả của Prucalopride khi sử dụng ở nam giới chưa được thiết lập trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, do đó thuốc không được khuyên cáo sử dụng cho nam giới cho tới khi có thêm dữ liệu nghiên cứu.
• Bệnh nhân suy thận: Liều dùng cho bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 30ml /phút/1,73m²) là 1 mg mỗi ngày. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình.
• Bệnh nhân suy gan: Bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C) bắt đầu với 1 mg x 1 lần/ngày, có thể tăng lên 2 mg nếu cần để cải thiện hiệu quả và nếu liều 1 mg được dung nạp tốt. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.

Cách dùng

• Prucalopride dạng viên nén bao phim dùng đường uống, có thể uống trước hoặc sau ăn hoặc bất kỳ thời điểm nào trong ngày.

Thường gặp

Đau đầu, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, chóng mặt, giảm cảm giác thèm ăn, nôn mửa, khó tiêu, đầy hơi, mệt mỏi, đầy bụng, sôi ruột.

Ít gặp

Run, đau nửa đầu, đánh trống ngực, chóng mặt, chảy máu trực tràng, tiểu lắt nhắt, khó chịu, sốt.

Lưu ý chung

• Bài tiết qua thận là con đường thải trừ chính của Prucalopride. Liều dùng 1 mg được khuyên sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng.
• Bệnh nhân mắc đồng thời các bệnh khác ở mức độ nặng và kèm theo không ổn định về mặt lâm sàng (như bệnh gan, bệnh tim mạch và phổi, bệnh thần kinh hay rối loạn tâm thần, ung thư hay bệnh suy giảm miễn dịch và các rôi loạn nội tiết khác) không được nghiên cứu.
• Cần lưu ý khi sử dụng Prucalopride cho các bệnh nhân này. Cần lưu ý đặc biệt khi sử dụng thuốc với các bệnh nhân có tiền sử loạn nhịp tim hay bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ.
• Trong trường hợp tiêu chảy nặng, hiệu quả của thuốc tránh thai có thể giảm. Nên sử dụng thêm một biện pháp tránh thai khác để ngăn ngừa khả năng thất bại của thuốc tránh thai.
• Chưa có đánh giá lâm sàng thích hợp về thải trừ Prucalopride ở bệnh nhân suy gan. Vì vậy lời khuyên sử dụng liều thấp với bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình và nặng.
• Phản ứng quá mẫn: Khó thở, phát ban, ngứa, mày đay, phù mặt được báo cáo.
• Hành vi và ý định tự tử được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng; tuy nhiên, mối quan hệ nhân quả với Prucalopride không được thiết lập. Do đó, cần theo dõi tình trạng trầm cảm ngày càng nặng thêm và xuất hiện những suy nghĩ và hành vi tự tử.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Dữ liệu về việc sử dụng Prucalopride ở phụ nữ có thai còn hạn chế.
• Các trường hợp sẩy thai tự nhiên đã được ghi nhận trên các nghiên cứu lâm sàng, mặc dù có sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ khác, sự liên quan của Prucalopride vẫn chưa được biết rõ. Do đó, thuốc không nên sử dụng ở phụ nữ có thai hoặc phụ nữ ở trong độ tuổi sinh sản nhưng không dùng biện pháp tránh thai nào.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Prucalopride được bài tiết qua sữa mẹ. Ở liều điều trị của Prucalopride không ảnh hưởng gì đối với trẻ bú mẹ. Tuy nhiên các dữ liệu về thuốc khi sử dụng cho phụ nữ cho con bú còn hạn chế, do dó không khuyến cáo sử dụng Prucalopride trong thời gian cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc có khả năng ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Khi sử dụng Prucalopride có thể xảy ra hiện tượng chóng mặt và mệt, đặc biệt là ngày đầu tiên sử dụng.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Trong nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh, điều trị bằng Prucalopride được dung nạp tốt khi sử dụng đến mức liều 20 mg/ngày (gấp 10 lần liều điều trị). Sự quá liều có thể dẫn đến các triệu chứng do tăng quá mức tác dụng dược lực đã được biết của thuốc với các biểu hiện bao gồm nhức đâu, buồn nôn và tiêu chảy.

Cách xử lý khi quá liều Prucalopride

Không có điều trị đặc hiệu trong trường hợp quá liều Prucalopride. Khi xảy ra quá liều sử dụng, bệnh nhân sẽ được điều trị triệu chứng và các biện pháp điều trị hỗ trợ. Mất nước trầm trọng do tiêu chảy và nôn cần phải được điều chỉnh rồi loạn nước và điện giải.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.