Sacubitril: Thuốc ức chế thụ thể neprilysin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Sacubitril

Loại thuốc

Thuốc ức chế thụ thể neprilysin

Dạng thuốc và hàm lượng

Sacubitril thường kết hợp với valsartan trong các chế phẩm

Viên nén bao phim 50 mg, 100 mg, 200 mg

Hàm lượng sacubitril/ valsartan 24mg/26 mg, 49mg/51 mg, 97mg/103 mg

Điều trị suy tim mạn tính phân suất tống máu giảm (suy tim tâm thu).

Thuốc đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch và nhập viện do suy tim so với enalapril. Đồng thời cũng cho thấy làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân so với enalapril.

Sacubitril / valsartan thể hiện cơ chế hoạt động của chất ức chế neprilysin thụ thể angiotensin bằng cách ức chế đồng thời neprilysin thông qua LBQ657, chất chuyển hóa có hoạt tính của tiền chất sacubitril, và bằng cách ngăn chặn thụ thể angiotensin II type-1 (AT1) qua valsartan.

Lợi ích bổ sung cho tim mạch của sacubitril / valsartan ở bệnh nhân suy tim là do tăng cường các peptit bị phân hủy bởi neprilysin, chẳng hạn như peptit lợi tiểu natri (NP), bởi LBQ657 và sự ức chế đồng thời tác dụng của angiotensin II bởi valsartan.

NPs phát huy tác dụng của chúng bằng cách kích hoạt các thụ thể liên kết với guanylyl cyclase liên kết màng, dẫn đến tăng nồng độ của chất truyền tin thứ hai guanosine monophosphate (cGMP), có thể dẫn đến giãn mạch, bài niệu natri và lợi tiểu.

Hấp thu

Sau khi uống, sacubitril / valsartan đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương tương ứng trong 2 giờ, 1 giờ và 2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của sacubitril và valsartan được ước tính là hơn 60% và 23%, tương ứng.

Phân bố

Sacubitril liên kết nhiều với protein huyết tương (94-97%).

Chuyển hóa

Sacubitril dễ dàng được chuyển đổi thành LBQ657 bởi các carboxylesterase 1b và 1c; LBQ657 không được chuyển hóa thêm ở một mức độ đáng kể.

Thải trừ

Bài tiết qua nước tiểu; 37-48% sacubitril (chủ yếu là LBQ657) và 86% valsartan và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua phân.

Thời gian bán thải trung bình (T ½ ) tương ứng là khoảng 1,43 giờ, 11,48 giờ và 9,90 giờ.

Tương tác với các thuốc khác:

Các thuốc ức chế men chuyển (ACE): Sử dụng đồng thời có thể làm tăng nguy cơ phù mạch.

Aliskiren: Sử dụng đồng thời sacubitril / valsartan với các sản phẩm thuốc chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc bệnh nhân suy thận (eGFR <60 ml / phút / 1,73 m 2 có khả năng làm tăng tần suất các tác dụng ngoại ý như hạ huyết áp, tăng kali huyết và giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp).

Statin: Sử dụng đồng thời sacubitril / valsartan làm tăng nồng độ của atorvastatin và các chất chuyển hóa lên tới 2 lần và AUC 1,3 lần.

Thuốc ức chế PDE5 (bao gồm sildenafil): Liều sildenafil dùng chung với sacubitril / valsartan ở trạng thái ổn định ở bệnh nhân tăng huyết áp làm giảm huyết áp nhiều hơn đáng kể so với chỉ dùng sacubitril / valsartan.

Kali: Sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (triamterene, amiloride), thuốc đối kháng mineralocorticoid (ví dụ spironolactone, eplerenone), chất bổ sung kali, chất thay thế muối có chứa kali hoặc các chất khác (như heparin) có thể dẫn đến tăng kali huyết thanh và tăng huyết thanh creatinine

Các chất chống viêm không steroid (NSAID), bao gồm các chất ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (COX-2) Sử dụng trên các bệnh nhân cao tuổi suy giảm thể tích tuần hoàn có thể dẫn đến tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận.

Lithi: Làm tăng nồng độ Li trong huyết thanh dẫn đến nguy cơ độc tính của Li tăng thêm.

Chất vận chuyển OATP và MRP2: Chất chuyển hóa có hoạt tính của sacubitril (LBQ657) và valsartan là cơ chất OATP1B1, OATP1B3, OAT1 và OAT3; valsartan cũng là một chất nền MRP2, khi sử dụng chung có thể làm tăng phơi nhiễm toàn thân của LBQ657 hoặc valsartan.

Quá mẫn với các hoạt chất sacubitril, valsartan hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào.

Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế men chuyển. Không sử dụng thuốc trong vòng 36 giờ sau khi dừng điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển.

Bệnh nhân có tiền sử phù mạch liên quan đến điều trị bằng các thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin.

Phù mạch di truyền hoặc vô căn.

Suy gan nặng, xơ gan mật hoặc ứ mật.

Sử dụng đồng thời với aliskiren trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 hoặc bệnh nhân suy thận (eGFR <60 ml / phút / 1,73m²).

Phụ nữ có thai (trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ).

Người lớn

Liều khởi đầu khuyến cáo là 49 mg/51 mg PO x 2 lần/ngày

Liều duy trì mục tiêu: Sau 2-4 tuần, tăng gấp đôi liều lên 97 mg/103 mg PO x 2 lần/ngày tùy thuộc khả năng dung nạp của bệnh nhân.

Sau khi tăng gấp đôi liều mà bệnh nhận gặp các vấn đề về khả năng dung nạp như huyết áp thâm thu [SBP] ≤ 95 mmHg, hạ huyết áp triệu chứng, tăng kali máu, rối loạn chức năng thận thì khuyến cáo điều chỉnh liều các thuốc dùng đồng thời, điều chỉnh giảm liều tạm thời hoặc ngừng thuốc.

Bệnh nhân không dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc ARB khác, hoặc trước đó đã dùng liều thấp các thuốc này khi bắt đầu điều trị, liều khuyến cáo khời đầu 24 mg/26 mg x 2 lần/ngày và điều chỉnh liều chậm (tăng gấp đôi sau mỗi 3-4 tuần) ở những bệnh nhân này để đạt được liều duy trì mục tiêu là 97 mg/103 mg x 2 lần tùy thuộc khả năng dung nạp của bệnh nhân.

Không nên bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân có nồng độ kali huyết thanh> 5,4 mmol/l hoặc với HATT <100 mmHg. Liều khởi đầu 24 mg/26 mg x 2 lần/ngày nên được cân nhắc cho bệnh nhân có HATT ≥100 đến 110 mmHg.

Trẻ em

Không có báo cáo về tính an toàn và hiêu quả ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân cao tuổi

Liều dùng nên phù hợp với chức năng thận của bệnh nhân cao tuổi.

Suy thận

• Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-90 ml/ phút/ 1,73m²).

• Liều khởi đầu 24 mg/26 mg x 2 lần/ngày nên được cân nhắc ở bệnh nhân suy thận trung bình (eGFR 30-60 ml / phút / 1,73 m²).

• Ở bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 30 ml/ phút/ 1,73m2), nên được sử dụng thận trọng và liều khởi đầu là 24 mg / 26 mg x 2 lần / ngày.

• Không có kinh nghiệm ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối. Không khuyến cáo sử dụng.

Suy gan

• Suy gan nhẹ (phân loại Child-Pugh A): Không cần điều chỉnh liều.

• Suy gan trung bình (phân loại Child-Pugh B) hoặc có giá trị AST / ALT cao hơn hai lần giới hạn trên của giớ hạn bình thường: liều khởi đầu được khuyến cáo là 50 mg x 2 lần / ngày cho bệnh nhân .

• Suy gan nặng (Child-Pugh C): Không được khuyến cáo sử dụng.

Thường gặp

Tăng kali máu, huyết áp thấp, suy giảm chức năng thận

Thiếu máu, giảm kali máu, hạ đường huyết, choáng váng, nhức đầu, ngất, mệt mỏi, suy nhược, ho, tiêu chảy, buồn nôn, viêm dạ dày, hạ huyết áp thế đứng.

Ít gặp

Quá mẫn, chóng mặt tư thế, đau đầu, ngất, ngứa, phát ban, phù mạch, thiếu máu, hạ đường huyết, hạ huyết áp thế đứng,

Hiếm gặp

Ảo giác, rối loạn giấc ngủ.

Lưu ý chung

Không được dùng đồng thời với thuốc ức chế men. Sacubitril / valsartan không được bắt đầu cho đến 36 giờ sau khi dùng liều cuối cùng của thuốc ức chế men chuyển. Nếu ngừng điều trị bằng sacubitril/valsartan, không được bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển cho đến 36 giờ sau liều cuối cùng của sacubitril / valsartan.

Không khuyến cáo kết hợp sacubitril / valsartan với các chất ức chế renin trực tiếp như aliskiren. Chống chỉ định kết hợp sacubitril / valsartan với các sản phẩm thuốc chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc bệnh nhân suy thận (eGFR <60 ml/phút/1,73 m²).

Huyết áp thấp

Không nên bắt đầu điều trị trừ khi HATT ≥ 100 mmHg. Khi bắt đầu điều trị hoặc trong khi điều chỉnh liều bằng sacubitril / valsartan, nên theo dõi huyết áp thường xuyên. Nếu xảy ra hạ huyết áp, khuyến cáo giảm liều tạm thời hoặc ngừng sử dụng thuốc.

Suy giảm chức năng thận

Bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình có nhiều nguy cơ bị hạ huyết áp hơn.

Chức năng thận xấu đi

Nguy cơ có thể tăng thêm khi mất nước hoặc sử dụng đồng thời các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) do đó nên xem xét giảm liều ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận có ý nghĩa lâm sàng.

Tăng kali máu

Không nên bắt đầu điều trị nếu nồng độ kali huyết thanh> 5,4 mmol / l. Khuyến cáo nên theo dõi kali huyết thanh, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ như suy thận, đái tháo đường hoặc giảm kali huyết hoặc những người đang ăn kiêng nhiều kali hoặc đang dùng thuốc đối kháng mineralocorticoid.

Nếu bệnh nhân bị tăng kali huyết đáng kể về mặt lâm sàng, điều chỉnh các sản phẩm thuốc dùng đồng thời, hoặc tạm thời giảm liều hoặc ngừng thuốc được khuyến cáo. Nếu nồng độ kali huyết thanh> 5,4 mmol/l thì nên xem xét ngưng thuốc.

Phù mạch

Nếu xuất hiện phù mạch nên ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức và có biện pháp điều trị, theo dõi thích hợp cho đến khi hết triệu chứng. Không được sử dụng lại thuốc.

Phù mạch liên quan đến phù thanh môn có thể gây tử vong cho nên nếu xuất hiện ở lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản và là nguyên nhân gây tắc nghẽn hô hấp thì cần nhanh chóng điều trị bằng tiêm dưới da adrenalin 1: 1000 (0.3-0.5 ml) và/hoặc các biện pháp cần thiết để thông khí.

Nguy cơ bị phù mạch cao hơn ở bệnh nhân da đen.

Hẹp động mạch thận

Thuốc có thể làm tăng ure máu và nồng độ creatinine huyết thanh trên các bệnh nhân này do đó cần thận trọng và theo dõi chức năng thận thường xuyên.

Bệnh nhân với phân loại chức năng độ IV theo NYHA

Cần thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhận suy tim NYHA độ IV do kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế.

Peptid lợi niệu natri type B (BNP)

BNP không phải là một chất chỉ điểm sinh học thích hợp về suy tim ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc này vì nó là một cơ chất của neprilysin.

Suy gan

Sử dụng thận trọng ở các bệnh nhân suy gan trung bình (phân loại Child-Pugh B) hoặc có giá trị AST/ALT cao gấp 2 lần giới hạn trên mức bình thường do chưa xác định đồ an toàn và nồng độ thuốc có thể tăng lên ở nhóm bệnh nhân này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thuốc không được khuyến cáo trong ba tháng đầu của thai kỳ và chống chỉ định trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có báo cáo về việc thuốc có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do nguy cơ tiềm ẩn đối với các phản ứng có hại ở trẻ sơ sinh/trẻ sơ sinh bú sữa mẹ nên thuốc không được khuyến cáo trong thời gian cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Khi điều khiển phương tiện hoặc vận hành máy móc, cần lưu ý rằng đôi khi có thể bị chóng mặt hoặc mệt mỏi.

Quá liều Sacubitril và xử trí

Quá liều và độc tính

Hạ huyết áp là triệu chứng rất có thể xảy ra khi dùng quá liều do tác dụng hạ huyết áp của sacubitril / valsartan.

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị triệu chứng là chủ yếu.

Sản phẩm thuốc khó có thể bị loại bỏ bằng thẩm tách máu do liên kết với protein cao

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.