Tioguanine - Thuốc chống ung thư, trị bệnh bạch cầu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Tioguanine (Thioguanine, Thioguanin).

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 40 mg.

Điều trị bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy: Tioguanine thường được phối hợp với daunorubicin và cytarabin trong phác đồ đa hóa trị liệu. Ngoài ra còn dùng điều trị một số bệnh ác tính khác như bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho, bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy, u lympho Hodgkin, đa u tủy.

Tioguanine là thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa có tác dụng và chỉ định tương tự mercaptopurin. Tioguanine được sử dụng như là một thành phần chính của phác đồ đa hóa trị liệu bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở người lớn và trẻ em. Tioguanine trong tế bào nhanh chóng chuyển hóa thành ribonucleotid nội bào, dẫn tới ngăn chặn việc tổng hợp và sử dụng nucleotid nhân purin. Ribonucleotid được biến đổi từ Tioguanine kết hợp chặt chẽ với DNA và RNA, gây độc tế bào. Có sự kháng chéo giữa tioguanine với mercaptopurin. Tioguanine còn có một số tác dụng ức chế miễn dịch.

Hấp thu

Tioguanine được hấp thu không hoàn toàn qua đường tiêu hóa và thay đổi giữa các cá thể, lượng hấp thu khoảng 14 - 16%, trung bình khoảng 30% liều uống. Sau khi uống một liều đơn tioguanine 35S gắn phóng xạ, tổng lượng hoạt tính phóng xạ trong huyết tương cao nhất đạt được 8 giờ sau khi uống và giảm đi chậm. Tioguanine ở dạng không đổi chỉ chiếm một phần nhỏ tổng lượng thuốc trong huyết tương.

Phân bố

Tioguanine vào trong tế bào kết hợp chặt chẽ với DNA và RNA của tế bào tủy xương. Sau khi tiêm tĩnh mạch tioguanine gắn phóng xạ liều đơn cho thấy lượng tioguanine kết hợp với DNA rất nhỏ, nhưng sau 5 ngày dùng liều hàng ngày, tioguanine thay thế guanin trong DNA khoảng 50 - 100%. Các nghiên cứu về phân bố tioguanine trong mô ở động vật và tính thấm vào hệ thần kinh trung ương của mercaptopurin thấp có thể dự đoán rằng nồng độ tioguanine trong dịch não tủy không đạt nồng độ điều trị. Thuốc qua được hàng rào nhau thai. Cho đến nay chưa được biết tioguanine và chất chuyển hóa có phân bố vào trong sữa hay không.

Chuyển hóa

Tioguanine được chuyển hóa nhanh qua gan và các mô khác, phần lớn bị chuyển hóa thành dẫn chất methyl hóa 2-amino-6- methylthiopurin, là chất có tính kháng khối u và độc tính yếu hơn tioguanine.

Thải trừ

Tioguanine được bài tiết vào trong nước tiểu gần như hoàn toàn dưới dạng chất chuyển hóa. Chỉ có một lượng không đáng kể được bài tiết vào nước tiểu ở dạng không đổi. Do tioguanine vào trong thời gian bán thải kéo dài nên không thể giảm độc tính của thuốc bằng lọc máu ngoài thận.

Tương tác với các thuốc khác

Tránh phối hợp: Tránh sử dụng phối hợp tioguanine với BCG, clozapin, leuflunomid, natalizumab, tac, pimecrolimus rolimus dạng bôi da, vắc xin sống.

Khi uống đồng thời tioguanine và dẫn chất aminosalicylic (olsalazin, mesalazin, sulfasalazin) có thể dẫn tới đợt kịch phát ức chế tủy xương.

Điều trị đồng thời tioguanine và busulfan kéo dài có thể làm tăng độc tính với gan (tăng nồng độ các enzym gan và phì đại dạng nốt tái tạo tế bào gan), giãn tĩnh mạch thực quản, giãn tĩnh mạch cửa.

Tăng tác dụng/độc tính: Tioguanine có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của clozapin, leuflunomid natalizumab, vắc xin sống. Nồng độ/tác dụng của tioguanine có thể bị tăng lên nếu dùng phối hợp với các dẫn chất 5-ASA, denosumab, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus dạng bôi da, trastuzumab.

Giảm tác dụng: Tioguanine có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của vắc xin bất hoạt, BCG, Test da với coccidioidin, sipuleucel-T. Nồng độ/tác dụng của tioguanine có thể bị giảm đi nếu dùng phối hợp với echinacea.

Tương tác với thực phẩm

Hấp thu tioguanine sẽ tăng lên nếu uống thuốc trong khoảng thời gian giữa các bữa ăn.

Tránh uống rượu trong thời gian dùng thuốc vì có thể làm tăng độc tính với gan.

Người bệnh có tiền sử kháng tioguanine hoặc kháng mercaptopurin, quá mẫn với tioguanine và bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Phụ nữ mang thai.

Cách dùng

Tioguanine được dùng đường uống, nên uống vào lúc đói, khoảng thời gian giữa hai bữa ăn.

Để thu được hiệu quả điều trị tối ưu và tác dụng phụ ít nhất, liều lượng tioguanine cần dựa trên đáp ứng lâm sàng và huyết học cũng như sự dung nạp của bệnh nhân. Kiểm tra sự thiếu hụt thiopurin methyltransferase của bệnh nhân cần được làm trước khi bắt đầu điều trị bằng tioguanine, do những bệnh nhân thiếu hụt enzym này nhạy cảm với tác dụng ức chế tủy xương của Tioguanine. Giảm liều nếu bệnh nhân có thiếu hụt thiopurin methyltransferase để tránh những độc tính trầm trọng về huyết học.

Không dùng liều thấp để duy trì hoặc điều trị dài hạn, thay vào đó là dùng liều cao hơn và thời gian trị liệu ngắn. Nếu dùng dài ngày có nguy cơ cao độc với gan phối hợp tổn thương nội mạch. Khuyến cáo chỉ những thầy thuốc có kiến thức về nguy cơ gây độc của tioguanine và hiểu biết về bệnh bạch cầu cấp dòng tủy mới chỉ định điều trị tioguanine cho bệnh nhân.

Người lớn

Đơn trị liệu bệnh bạch cầu cấp dòng tủy 2 – 3 mg/kg/ngày, uống 1 lần/ngày, gần mức 20 mg nhất.

Điều trị tấn công ở bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp: 75 - 200 mg/m2/ngày, chia làm 1 - 2 lần uống trong 5 - 7 ngày hoặc đến khi triệu chứng thuyên giảm.

Trẻ em

Trẻ em > 3 tuổi: Liều như người lớn.

Trẻ nhỏ < 3 tuổi: Phối hợp với các thuốc khác điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, liều tioguanine 3,3 mg/kg/ngày, chia làm 2 lần uống, thời gian điều trị 4 ngày.

Đối tượng khác

Người suy gan hoặc suy thận: Cân nhắc giảm liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc thận. Ở bệnh nhân suy chức năng gan nên ngừng điều trị nếu có các biểu hiện sau: Tăng cao hơn transaminase, phosphatase kiềm, bilirubin; viêm gan nhiễm độc; ứ mật; vàng da; hội chứng nghẽn tĩnh mạch gan; biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Người thiếu hụt thiopurin S-methyltransferase (TPMT):

Bệnh nhân có ít hoặc không có thiopurin S-methyltransferase (TPMT) dạng hoạt tính có nguy cơ cao bị ngộ độc Tioguanine nghiêm trọng ở liều thông thường và thường yêu cầu giảm liều. Liều khởi đầu tối ưu cho bệnh nhân thiếu TPMT đồng hợp tử chưa được thiết lập.

Hầu hết bệnh nhân thiếu TPMT dị hợp tử có thể dung nạp với liều tioguanine được khuyến cáo, nhưng một số bệnh nhân có thể phải giảm liều.

Bệnh nhân có biến thể NUDT15: Bệnh nhân có gen NUDT15 đột biến do di truyền có nhiều nguy cơ bị ngộ độc tioguanine nghiêm trọng. Những bệnh nhân này thường được yêu cầu giảm liều; đặc biệt là những người đồng hợp tử biến thể NUDT15. Kiểm tra kiểu gen của các biến thể NUDT15 có thể được xem xét trước khi bắt đầu điều trị bằng tioguanine. Trong mọi trường hợp, cần theo dõi chặt chẽ công thức máu.

Thường gặp

Ức chế tủy xương, tăng acid uric máu.

Ít gặp

Nôn, buồn nôn, chán ăn, viêm miệng, tiêu chảy, đau đầu, hoại tử ruột và loét thủng ruột, nghẽn tĩnh mạch gan (tăng bilirubin máu, gan to đàn hồi, tăng cân do ứ dịch và cổ trướng) hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giảm tiểu cầu, giãn tĩnh mạch thực quản), tăng transaminase, phosphatase kiềm, gama glutamyl transferase, vàng da, hoại tử trung tâm thùy gan, đỏ da, nhạy cảm ánh sáng, vàng da hoặc mắt.

Hiếm gặp

Hoại tử trung tâm thùy gan, đỏ da, nhạy cảm ánh sáng, vàng da hoặc mắt.

Lưu ý chung

Tioguanine là chất độc, có khả năng gây ung thư và dị tật thai nhi, do đó thận trọng trong sử dụng và bảo quản thuốc.

Không sử dụng điều trị duy trì hoặc dài hạn do nguy cơ cao có độc tính với gan phối hợp với tổn thương nội mạch, tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Nguy cơ cao ở trẻ em, đặc biệt là trẻ trai điều trị kéo dài. Nguy cơ ức chế gây giảm sản tủy thường liên quan đến liều.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Nên tránh sử dụng tioguanine bất cứ khi nào có thể trong khi mang thai, đặc biệt là trong ba tháng đầu. Trong bất kỳ trường hợp cá nhân nào, mối nguy tiềm ẩn đối với thai nhi phải được cân bằng với lợi ích cho người mẹ.

Như với tất cả các hóa trị liệu gây độc tế bào, nên khuyến cáo các biện pháp tránh thai an toàn đầy đủ khi một trong hai người đang dùng tioguanine.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không có báo cáo nào ghi nhận tioguanine hoặc các chất chuyển hóa có trong sữa mẹ. Tuy nhiên vẫn khuyến cáo các bà mẹ đang dùng tioguanine không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có báo cáo.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Biểu hiện quá liều tioguanine có thể ngay lập tức (buồn nôn, nôn, mệt mỏi, hạ huyết áp, vã mồ hôi) hoặc muộn hơn (ức chế tủy xương, tăng nitơ máu). Ngộ độc cấp có thể xảy ra trong trường hợp uống liều đơn Tioguanine 2 - 3 mg/kg (liều điều trị).

Cách xử lý khi quá liều

Chưa có phương pháp giải độc đặc hiệu quá liều tioguanine. Nếu có biểu hiện độc tính trong quá trình điều trị bằng tioguanine cần ngừng thuốc ngay. Các điều trị triệu chứng hỗ trợ trường hợp độc tính với hệ tạo máu bao gồm truyền tiểu cầu nếu có xuất huyết, truyền bạch cầu hạt và chống nhiễm trùng nếu nhiễm trùng máu. Nếu quá liều tioguanine cấp có thể gây nôn. Do tioguanine nhanh chóng kết hợp trong tế bào thành chất chuyển hóa có hoạt tính và thời gian bán thải kéo dài, nên lọc máu ngoài thận có rất ít hiệu quả.