Thuốc Roflumilast (Daliresp): Điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Roflumilast

Loại thuốc

Thuốc điều trị bệnh tắc nghẽn đường thở, thuốc toàn thân khác cho bệnh đường thở tắc nghẽn

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 250 mg, 500 mg

Roflumilast điều trị duy trì bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính nặng (COPD) (dự đoán dưới 50% sau thuốc giãn phế quản FEV 1) liên quan đến viêm phế quản mãn tính ở bệnh nhân người lớn có tiền sử đợt cấp thường xuyên khi điều trị bằng thuốc giãn phế quản.

Roflumilast là một chất ức chế PDE4, một hoạt chất chống viêm không steroid được thiết kế để nhắm mục tiêu cả viêm toàn thân và phổi liên quan đến COPD. Cơ chế hoạt động là ức chế PDE4, một enzym chuyển hóa adenosine monophosphat (cAMP) chu kỳ chính được tìm thấy trong các tế bào cấu trúc và tế bào viêm quan trọng đối với cơ chế bệnh sinh của COPD.

Roflumilast nhắm mục tiêu vào các biến thể ghép nối PDE4A, 4B và 4D có hiệu lực tương tự trong phạm vi nano. Ái lực với các biến thể nối PDE4C thấp hơn từ 5 đến 10 lần. Cơ chế hoạt động và tính chọn lọc này cũng áp dụng cho roflumilast N-oxit, là chất chuyển hóa có hoạt tính chính của roflumilast.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của roflumilast sau khi uống 500 microgam là khoảng 80%.

Nồng độ tối đa trong huyết tương của roflumilast thường xảy ra khoảng một giờ sau khi dùng thuốc (dao động từ 0,5 đến 2 giờ) ở trạng thái nhịn ăn. Nồng độ tối đa của chất chuyển hóa N-oxit đạt được sau khoảng tám giờ (dao động từ 4 đến 13 giờ).

Lượng thức ăn không ảnh hưởng đến tổng hoạt động ức chế PDE4, nhưng làm chậm thời gian đến nồng độ tối đa (tmax) của roflumilast trong một giờ và làm giảm Cmax khoảng 40%. Tuy nhiên, Cmax và tmax của roflumilast N-oxit không bị ảnh hưởng.

Phân bố

Liên kết protein huyết tương của roflumilast và chất chuyển hóa N-oxit của nó tương ứng là khoảng 99% và 97%. Roflumilast dễ dàng phân phối đến các cơ quan và mô.

Chuyển hóa

Roflumilast được chuyển hóa rộng rãi thông qua các phản ứng Giai đoạn I (cytochrome P450) và Giai đoạn II (liên hợp). Chất chuyển hóa N-oxit là chất chuyển hóa chính được quan sát thấy trong huyết tương của người. 

Thải trừ

Độ thanh thải trong huyết tương sau khi truyền tĩnh mạch ngắn hạn roflumilast là khoảng 9,6 l/h. Sau khi dùng liều uống, thời gian bán thải hiệu quả trung bình trong huyết tương của roflumilast và chất chuyển hóa N-oxit của nó lần lượt là khoảng 17 và 30 giờ.

Sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống roflumilast được đánh dấu phóng xạ, khoảng 20% ​​hoạt tính phóng xạ được thu hồi trong phân và 70% trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt động.

Tương tác với các thuốc khác

Cả roflumilast và roflumilast N-oxit đều có hoạt tính ức chế phosphodiesterase-4 (PDE4) nội tại. Do đó, sau khi sử dụng roflumilast, sự ức chế PDE4 toàn phần được coi là tác dụng kết hợp của cả roflumilast và roflumilast N-oxit.

Sự kết hợp giữa roflumilast với các chất ức chế CYP1A2 / 3A4 enoxacin và chất ức chế CYP1A2 / 2C19 / 3A4 cimetidine và fluvoxamine, đã làm tăng tổng hoạt tính ức chế PDE4.

Sử dụng rifampicin cảm ứng enzym cytochrom P450 làm giảm tổng hoạt tính ức chế PDE4 khoảng 60%. Do đó, việc sử dụng các chất cảm ứng enzym cytochrom P450 mạnh (ví dụ như phenobarbital, carbamazepine, phenytoin) có thể làm giảm hiệu quả điều trị của roflumilast.

Tương tác với thực phẩm 

Uống cùng hoặc không với thức ăn. Dùng roflumilast với bữa ăn nhiều chất béo làm giảm và làm chậm Cmax và Tmax tương ứng, nhưng không ảnh hưởng đến AUC của roflumilast hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của nó (roflumilast N ‐ oxide).

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.
• Suy gan trung bình hoặc nặng (Child-Pugh B hoặc C).

Người lớn

Liều khởi đầu được khuyến cáo là một viên 250 microgam roflumilast, uống một lần mỗi ngày, trong 28 ngày.

Sau 28 ngày điều trị với liều khởi đầu 250 microgam, bệnh nhân phải được chỉnh liều lên một viên 500 microgam roflumilast, dùng một lần mỗi ngày.

Đối tượng khác 

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân suy thận và bệnh nhân suy gạn nhẹ được phân loại là Child-Pugh A.

Thường gặp 

Giảm cân. Thèm ăn.

Mất ngủ. Đau đầu.

Tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng.

Ít gặp 

Quá mẫn cảm.

Chóng mặt.

Đánh trống ngực.

Viêm dạ dày, nôn, trào ngược dạ dày - thực quản, rối loạn tiêu hóa.

Phát ban.

Co thắt cơ, đau cơ, đau lưng.

Suy nhược, mệt mỏi.

Hiếm gặp

Phù mạch.

Ý muốn tự sát, phiền muộn, lo lắng, hoảng loạn.

Nhiễm trùng đường hô hấp (không bao gồm viêm phổi).

Táo bón.

Tăng men gan.

Mề đay.

Tăng creatine và phosphokinase trong máu.

Lưu ý chung

• Roflumilast không điều trị giảm co thắt phế quản cấp tính.
• Bệnh nhân nên được khuyên kiểm tra trọng lượng cơ thể của họ một cách thường xuyên. Trong trường hợp giảm cân không rõ nguyên nhân và có liên quan đến lâm sàng, nên ngừng uống roflumilast và theo dõi thêm trọng lượng cơ thể.
• Không nên điều trị roflumilast ở những bệnh nhân mắc bệnh miễn dịch nặng (ví dụ nhiễm HIV, đa xơ cứng, lupus ban đỏ, bệnh não đa ổ tiến triển), bệnh truyền nhiễm cấp tính nặng, ung thư (ngoại trừ ung thư biểu mô tế bào đáy), hoặc bệnh nhân đang điều trị bằng các sản phẩm thuốc ức chế miễn dịch (ví dụ: methotrexate, azathioprine, infliximab, etanercept, hoặc corticosteroid đường uống được dùng lâu dài; ngoại trừ corticosteroid toàn thân ngắn hạn). Kinh nghiệm ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng tiềm ẩn như bệnh lao, viêm gan vi rút, nhiễm vi rút herpes và herpes zoster còn hạn chế.
• Bệnh nhân suy tim sung huyết (NYHA độ 3 và 4) chưa được nghiên cứu và do đó không khuyến cáo điều trị những bệnh nhân này.
• Roflumilast có liên quan đến việc tăng nguy cơ rối loạn tâm thần như mất ngủ, lo lắng, căng thẳng và trầm cảm. Roflumilast không được khuyến cáo ở những bệnh nhân có tiền sử trầm cảm liên quan đến ý tưởng hoặc hành vi tự sát. Nếu bệnh nhân bị các triệu chứng tâm thần mới hoặc xấu đi, hoặc ý định tự tử hoặc ý định tự tử được xác định, thì nên ngừng điều trị bằng roflumilast.
• Trong khi các phản ứng có hại như tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng và nhức đầu chủ yếu xảy ra trong những tuần đầu điều trị và chủ yếu giải quyết khi tiếp tục điều trị, điều trị bằng roflumilast nên được đánh giá lại trong trường hợp không dung nạp dai dẳng.
• Điều trị bằng roflumilast có thể dẫn đến nguy cơ rối loạn giấc ngủ (chủ yếu là mất ngủ) cao hơn ở những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể <60 kg, do tổng hoạt tính ức chế PDE4 cao hơn ở những bệnh nhân này.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị. Roflumilast không được khuyến cáo ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không sử dụng biện pháp tránh thai.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Roflumilast đã được chứng minh là có thể đi qua nhau thai ở chuột mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản. Roflumilast không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Dữ liệu dược động học hiện có ở động vật cho thấy sự bài tiết của roflumilast hoặc các chất chuyển hóa của nó trong sữa. Không thể loại trừ rủi ro cho trẻ bú sữa mẹ. Roflumilast không nên được sử dụng trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Roflumilast không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều Roflumilast và xử trí

Quá liều và độc tính

Trong các nghiên cứu ở giai đoạn I, các triệu chứng sau đây đã được quan sát thấy với tốc độ tăng lên sau khi uống liều duy nhất 2.500 microgam và một liều duy nhất 5.000 microgam (gấp mười lần liều khuyến cáo): nhức đầu, rối loạn tiêu hóa, chóng mặt, đánh trống ngực, choáng váng, nổi váng và hạ huyết áp động mạch.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, nên cung cấp dịch vụ chăm sóc y tế hỗ trợ thích hợp. Vì roflumilast có liên kết cao với protein, nên chạy thận nhân tạo không phải là một phương pháp hiệu quả để loại bỏ nó. Không có thông tin roflumilast có thể thẩm tách bằng thẩm phân phúc mạc hay không.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.