Busulfan - Thuốc trị ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Busulfan

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, loại alkyl hoá, nhóm alkyl sulfonat. 

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén hoặc viên bao: 2mg. 
• Dung dịch tiêm truyền: 6mg/ml.

Busulfan chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ (để làm giảm bệnh), sử dụng phối hợp với cyclophosphamid để chuẩn bị trước khi ghép tủy. 
• Xơ hóa tủy xương, tăng hồng cầu vô căn, tăng tiểu cầu.

Busulfan là một thuốc alkyl hóa, có tác dụng ngăn cản sự sao chép ADN và phiên mã ARN, nên làm rối loạn chức năng của acid nucleic, và có tác dụng không đặc hiệu đến các pha của chu kỳ phân chia tế bào.

Busulfan có 2 nhóm methansulfonat không bền, đính vào các đầu đối diện nhau của mạch alkyl có 4 carbon. Trong nước, busulfan bị thủy phân, giải phóng ra các nhóm methansulfonat và sản sinh ra các ion carbon hoạt động, có khả năng alkyl hóa ADN, nên gây độc tế bào. Busulfan có hoạt tính ức chế miễn dịch yếu, có tác dụng ức chế chọn lọc đến tủy xương.

Với liều thấp, thuốc ức chế quá trình tạo bạch cầu hạt và ở một mức độ ít hơn ức chế cả quá trình tạo tiểu cầu, nhưng rất ít tác dụng đến tế bào lympho. Với liều cao hơn, thuốc ức chế mạnh tủy xương.

Hấp thu 

Thuốc Busulfan được hấp thu nhanh chóng và có thể hoàn toàn qua đường tiêu hóa, với nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được trong khoảng 0,9 giờ. Sinh khả dụng trung bình ở trẻ em thấp hơn ở người lớn.

Phân bố

Vượt qua hàng rào máu não, nồng độ trong dịch não tủy xấp xỉ bằng nồng độ trong huyết tương đồng thời.

Không biết liệu Busulfan có được phân phối vào sữa hay không.

Chuyển hóa

Được chuyển hóa rộng rãi ở gan chủ yếu bằng cách liên hợp glutathione (tự phát và qua trung gian glutathione S -transferase) thành các chất chuyển hóa không hoạt động. Glutathione liên hợp tiếp tục được chuyển hóa bằng quá trình oxy hóa.

Thải trừ Busulfan

Thải trừ nhanh khỏi huyết tương và thải trừ chậm qua nước tiểu, dưới dạng chất chuyển hóa. Khoảng 30 - 60% liều dùng được thải trừ trong vòng 48 giờ, < 2% liều dùng được đào thải dưới dạng không đổi trong vòng 48 giờ. Một lượng không đáng kể bài tiết qua phân.

Tương tác với các thuốc khác

Khi dùng phối hợp busulfan với thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương, thì phải giảm liều busulfan. 

Dùng phối hợp busulfan với các thuốc gây độc tế bào có thể gây độc với phổi rất nặng, có thể dẫn đến tử vong. 

Độc tính với gan, giãn tĩnh mạch thực quản, tăng áp lực tĩnh mạch cửa khi dùng phối hợp busulfan và thioguanin kéo dài. 

Itraconazol làm giảm độ thanh thải của busulfan khoảng 25%. 

Phenytoin làm tăng độ thanh thải của busulfan khoảng 15% hoặc hơn. Các thuốc chống co giật khác làm giảm độ thanh thải của busulfan. 

Dùng acetaminophen phối hợp với busulfan hoặc dùng trong vòng 72 giờ trước busulfan sẽ làm giảm độ thanh thải của busulfan. 

Nồng độ cyclophosphamid huyết thanh có thể tăng nếu được dùng sớm (< 24 giờ) sau khi dùng busulfan.

Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy đã kháng busulfan trong lần điều trị trước.

Không dùng busulfan khi chưa chẩn đoán đúng là bị các bệnh ghi trong phần chỉ định.

Mẫn cảm với busulfan hoặc các thành phần khác có trong thuốc.

Người lớn

Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy có ghép tế bào gốc tạo máu dị gen

Khi dùng phối hợp với cyclophosphamid trước khi ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, liều khuyến cáo của busulfan tiêm tĩnh mạch mỗi lần là 0,8mg/kg trọng lượng lý tưởng hoặc trọng lượng thực của cơ thể (dùng trọng lượng nào thấp hơn), cứ 6 giờ một lần, trong 4 ngày liên tiếp (tổng cộng là 16 lần).

Tất cả mọi người bệnh cần dùng trước phenytoin để phòng ngừa các cơn co giật. Ngoài ra, mọi người bệnh đều phải dùng thuốc chống nôn, trước khi tiêm busulfan liều đầu tiên và theo một phác đồ nhất định trong suốt quá trình tiêm busulfan. Cyclophosphamid mỗi ngày dùng liều 60mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, dùng 2 ngày liền, bắt đầu 6 giờ sau liều tiêm busulfan lần thứ 16. Sau 2 ngày tiêm cyclophosphamid, nghỉ 1 ngày, rồi ghép tủy. Khi dùng busulfan uống như một thành phần trong phác đồ điều trị trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, liều busulfan là 4mg/kg mỗi ngày trong 4 ngày. 

Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy theo hóa trị liệu thông thường

Để điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, liều thường dùng cho người lớn của busulfan là 4 - 8mg mỗi ngày, nhưng giới hạn dùng thường thay đổi nhiều tùy theo người bệnh (1 - 12mg mỗi ngày).

Nếu tính liều theo trọng lượng cơ thể thì dùng liều 0,06mg/kg hoặc 1,8mg/m². Một số thầy thuốc khuyến cáo dùng liều 0,065 - 0,1mg/kg mỗi ngày. Nếu dùng liều trên 4mg mỗi ngày, số lượng bạch cầu sẽ giảm nhanh, nhưng chỉ nên dùng khi bệnh nặng. Liều cao hơn sẽ làm tăng nguy cơ bất sản tủy xương.

Điều trị bệnh tăng hồng cầu vô căn (polycythaemia vera) 

Liều thường dùng là 4 - 6mg/ngày liên tục trong 4 đến 6 tuần. Theo dõi chặt chẽ về huyết học. Liều duy trì bằng nửa liều điều trị. Nếu bị tái phát thì lặp lại trị liệu. 

Điều trị tăng tiểu cầu không rõ nguyên nhân

2 - 4mg/ngày. 

Điều trị xơ hóa tủy xương

Liều khởi đầu là 2 - 4mg/ngày. Liều duy trì: Liều như trên nhưng dùng cách ngày (2 - 3 lần/tuần).

Trẻ em

Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy có ghép tế bào gốc tạo máu dị gen

Liều khuyên dùng tiêm tĩnh mạch dựa trên cân nặng áp dụng cho trẻ em đến 17 tuổi được ghép tủy

Dưới 9kg: 1mg/kg.

Từ 9 đến 16kg: 1,2mg/kg.

Từ 16 đến 23kg: 1,1mg/kg.

Từ 23 dến 34kg: 950microgam/kg.

Trên 34 kg: 800microgam/kg.

Cách 6 giờ dùng 1 liều trong 4 ngày để đạt tổng số là 16 liều busulfan được pha loãng và truyền tĩnh mạch. Chỉ dùng cyclophosphamid hoặc melphalan sau liều busulfan cuối cùng ít nhất là 24 giờ.

Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy theo hóa trị liệu thông thường

Liều busulfan dùng cho trẻ em là 0,06 - 0,12mg/kg hoặc 1,8 - 4,6mg/m² mỗi ngày.

Cần phải điều chỉnh liều để duy trì số lượng bạch cầu vào khoảng 20000/mm³.

Đối tượng khác 

Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy có ghép tế bào gốc tạo máu dị gen

Đối với người béo phì, liều busulfan phải tính dựa vào trọng lượng cơ thể lý tưởng có điều chỉnh (bằng trọng lượng lý tưởng cộng với 0,25 lần của hiệu số giữa trọng lượng thực trừ trọng lượng lý tưởng của cơ thể).

Thường gặp 

Suy tủy, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, dẫn đến nhiễm khuẩn, viêm phổi, ức chế tủy xương.

Buồn nôn và nôn, viêm miệng, tiêu chảy hoặc táo bón, chán ăn, đau bụng, khó tiêu, tắc ruột, khô miệng, trướng bụng, viêm tuỵ, viêm thực quản, nôn ra máu.

Khô nứt môi, viêm niêm mạc miệng, viêm lưỡi.

Chóng mặt, nhìn mờ, mất ý thức, máy cơ, cơn giật rung cơ, co giật, mất ngủ, lo âu, nhức đầu, chóng mặt, trầm cảm, lú lẫn, ảo giác, ngủ lịm, mê sảng.

Tăng sắc tố da, bệnh tắc tĩnh mạch gan, vàng da ứ mật, xơ hóa gan, teo tế bào gan, hoại tử gan, tăng bilirubin, tăng ALT, tăng phosphatase kiềm, tăng acid uric huyết, bệnh thận do acid uric, sỏi thận, suy thận cấp, hội chứng giống suy tuyến thượng thận kiểu Addison nhưng không có dấu hiệu sinh hóa suy tuyến thượng thận.

Tăng glucose huyết, giảm magnesi huyết, kali huyết, calci huyết, phosphat huyết và natri huyết, tăng creatinin, tăng urê huyết, giảm niệu, huyết niệu và khó tiểu, viêm bàng quang xuất huyết.

Ít gặp 

Hội chứng “phổi do busulfan” (loạn sản phổi phế quản, kèm xơ phổi kẽ lan tỏa), khó thở, ho, hen, thở sâu nhanh, viêm mũi, chảy máu mũi, viêm họng, xẹp phổi, tràn dịch phổi, viêm xoang, ho ra máu, xơ màng trong tim, nhịp tim nhanh, huyết khối, tăng hoặc hạ huyết áp, loạn nhịp tim, rung nhĩ, ngoại tâm thu thất, suy thất trái, tràn dịch màng ngoài tim, bệnh do ghép dẫn đến tử vong khi dùng busulfan trong phác đồ điều trị bổ trợ trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen.

Phát ban, ngứa, phản ứng dị ứng, rụng tóc, biến màu da, trứng cá, viêm da tróc vảy, viêm và đau ở chỗ tiêm, đục thủy tinh thể, co giật nếu dùng liều cao, đau lưng, đau cơ, đau khớp, nhược cơ, giảm khả năng sinh sản, giảm chức năng sinh dục, sai lạc nhiễm sắc thể, ung thư thứ phát, sốt, suy nhược, rối loạn thính giác, vú to ở đàn ông, nấc, loạn sản tế bào.

Hiếm gặp

Không có dữ liệu.

Lưu ý chung

Busulfan có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp, đáp ứng điều trị thường không xảy ra nếu không gây độc. Do đó, chỉ được dùng thuốc khi có thầy thuốc chuyên khoa ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong quá trình điều trị. 

Người tiêm thuốc và thao tác với thuốc phải được huấn luyện, đặc biệt là trong ghép tế bào gốc tạo máu và biết xử trí khi người bệnh bị giảm nặng các huyết cầu. 

Người bệnh dùng thuốc dễ bị suy tuỷ, dẫn đến nhiễm khuẩn và xuất huyết. Vì các tai biến này có thể dẫn đến tử vong, cần hướng dẫn người bệnh phải báo ngay cho thầy thuốc nếu thấy sốt, đau họng, chảy máu bất thường, người bầm tím hoặc thiếu máu. 

Trước và trong khi điều trị, cần xét nghiệm máu định kỳ (như hemoglobin hoặc hematocrit, bạch cầu và công thức bạch cầu, tiểu cầu) ít nhất mỗi tuần một lần. 

Nếu điều trị Busulfan với liều cao thì phải xét nghiệm tế bào máu và chức năng gan hàng ngày. 

Vì tác dụng ức chế tối đa tủy xương xảy ra chậm, nên phải ngừng thuốc tạm thời hoặc giảm liều khi có dấu hiệu đầu tiên của ức chế tủy xương. Trong một số trường hợp, xét nghiệm tủy xương có thể cần cùng với xét nghiệm máu. Quyết định về thay đổi liều hoặc tiếp tục dùng thuốc phải dựa vào kết quả xét nghiệm máu. Không được dùng busulfan khi không có điều kiện xét nghiệm máu ít nhất tuần một lần. 

Dùng busulfan, phải thật thận trọng với người bệnh có tủy xương đã có tổn hại, do trước đây đã dùng thuốc gây ức chế tủy xương, hoặc liệu pháp tia xạ, hoặc tủy xương đang giai đoạn phục hồi. Ngoài độc tính cao với máu và phổi, cần hướng dẫn người bệnh biết các tai biến khác, để nếu xảy ra, phải báo ngay cho thầy thuốc biết như yếu đột ngột, mệt mỏi bất thường, chán ăn, giảm cân, buồn nôn và nôn, xạm da kèm hội chứng suy mòn, hoặc hội chứng kiểu Addison. 

Người bị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy thường có tăng acid uric huyết, cần phải điều trị trước khi dùng busulfan (bù đủ nước và dùng alopurinol).

Khi dùng busulfan liều cao, cần đề phòng cơn co giật, nhất là ở người có tiền sử động kinh, chấn thương sọ não, bằng cách cho dùng các thuốc nhóm benzodiazepin. Cần thông báo cho người bệnh biết các tai biến khác có thể xảy ra như vô sinh, mất kinh, tăng sắc tố da, quá mẫn, khô da và niêm mạc, đục thủy tinh thể. Busulfan cũng có thể gây đột biến và gây ung thư. Những người bệnh bị bệnh thiếu máu Cooley (hoặc thiếu máu Địa trung hải) dễ bị tử vong khi dùng phối hợp busulfan với cyclophosphamid do bị chèn ép tim. Đau bụng và nôn là những biểu hiện trước khi xảy ra chèn ép tim. 

Với trẻ em, tính an toàn và hiệu quả của busulfan tiêm chưa xác định được, nên không khuyến cáo dùng cho trẻ em. Busulfan uống đáp ứng kém với bệnh bạch cầu mạn dòng tủy typ “thanh thiếu niên”. Bệnh này thường xảy ra ở trẻ em không có nhiễm sắc thể Philadelphia. Liều dùng có thể được áp dụng như liều người lớn tính theo cân nặng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Như với tất cả các hóa trị liệu gây độc tế bào, nên khuyến cáo các biện pháp tránh thai đầy đủ khi một trong hai đối tác đang dùng busulfan.

Nên tránh sử dụng busulfan trong thời kỳ mang thai bất cứ khi nào có thể. Trong các nghiên cứu trên động vật, nó có khả năng gây quái thai, trong khi tiếp xúc trong nửa sau của thai kỳ dẫn đến suy giảm khả năng sinh sản ở con cái. Trong mọi trường hợp, lợi ích mong đợi của việc điều trị cho người mẹ phải được cân nhắc với nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Một số trường hợp bất thường bẩm sinh, không nhất thiết là do busulfan, đã được báo cáo và phơi nhiễm trong tam cá nguyệt thứ ba có thể liên quan đến sự phát triển trong tử cung bị suy giảm. Tuy nhiên, cũng đã có nhiều trường hợp được báo cáo về những đứa trẻ dường như bình thường được sinh ra sau khi tiếp xúc với busulfan trong tử cung, ngay cả trong tam cá nguyệt đầu tiên.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa biết busulfan có bài tiết được vào sữa mẹ không. Nhưng do thuốc có thể gây tai biến rất nặng cho trẻ, nên cần xem xét để quyết định, hoặc là không dùng thuốc, hoặc nếu dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có dữ liệu về ảnh hưởng của busulfan đến hiệu suất lái xe hoặc khả năng vận hành máy móc. Tác dụng bất lợi đối với các hoạt động này không thể được dự đoán từ dược lý của thuốc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Tác dụng độc chủ yếu của busulfan là trên tủy xương, nhưng cũng ảnh hưởng đến cả hệ thần kinh trung ương, gan, phổi, tiêu hoá. Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu khi bị ngộ độc busulfan.

Cách xử lý khi quá liều

Nếu xảy ra quá liều, phải theo dõi chặt chẽ về huyết học và thực hiện các biện pháp hỗ trợ tích cực. Nếu uống quá liều vừa mới xảy ra, cần gây nôn hoặc rửa dạ dày. Nếu người bệnh hôn mê hoặc co giật, không có phản xạ nôn, có thể rửa dạ dày nhưng phải đặt ống nội khí quản để tránh hít các chất trong dạ dày vào phổi. Cho uống than hoạt sau khi đã gây nôn và rửa dạ dày. 

Có thể thẩm tách máu khi dùng quá liều busulfan. Ngoài ra, có thể dùng glutathion để liên hợp với busulfan tạo ra chất chuyển hóa ít độc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.