Topiroxostat: Chỉ định, cách dùng, tương tác thuốc và lưu ý khi sử dụng

Tên thuốc gốc (hoạt chất)

Topiroxostat

Loại thuốc

Topiroxostat là một thuốc ức chế chọn lọc enzym xanthine oxidase, được phát triển để điều trị và kiểm soát tăng acid uric máu và bệnh gout.

Dạng thuốc và hàm lượng

Topiroxostat được bào chế dưới dạng viên nén dùng đường uống, với các hàm lượng phổ biến như:

• Viên nén 20 mg;
• Viên nén 40 mg;
• Viên nén 60 mg.

Topiroxostat được chỉ định để điều trị bệnh gout và tăng acid uric máu tại Nhật Bản.

Topiroxostat làm giảm tổng hợp acid uric bằng cách ức chế cạnh tranh enzym xanthine oxidase một cách chọn lọc và phụ thuộc thời gian. Thuốc giúp làm giảm nồng độ urat không tan và acid uric trong mô, huyết tương và nước tiểu. Topiroxostat không được báo cáo là gây kéo dài khoảng QT.

Hấp thu

Thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 229.9 ng/mL là 0.67 giờ sau khi uống một liều 20 mg topiroxostat. Sinh khả dụng đường uống ở chuột đực đạt 69.6% sau khi dùng một liều 1 mg/kg.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến trung bình ± độ lệch chuẩn trong điều kiện nhịn ăn là 1212.4 ± 1094.5 L. Trong điều kiện no, con số này là 704.6 ± 308.4 L. Tỷ lệ phân bố của 14C-topiroxostat (ở nồng độ 20, 200 và 2000 ng/mL) vào các tế bào máu người dao động từ 6.7% đến 12.8%.

Tỷ lệ liên kết protein trung bình của topiroxostat đánh dấu phóng xạ (14C) trong huyết tương người là > 97.5% tại nồng độ 20 ng/mL, 98.8% tại 200 ng/mL và 98.4% tại 2000 ng/mL. Liên kết chủ yếu là với albumin huyết thanh (92.3 – 93.2%), trong khi đó liên kết trung bình với α1-acid glycoprotein và γ-globulin lần lượt là 12.3% – 16.8% và 34.7% – 40.4%.

Chuyển hóa

Topiroxostat chủ yếu bị bất hoạt thông qua chuyển hóa tại gan. Chất chuyển hóa 2-hydroxy topiroxostat được hình thành do quá trình hydroxyl hóa ban đầu bởi enzym xanthine oxidase và vẫn giữ được hoạt tính ức chế enzym này. Một chất chuyển hóa quan trọng khác là topiroxostat N-oxide, có thể được phát hiện trong huyết tương và nước tiểu. Người ta xác định rằng các chất chuyển hóa N-oxide và hydroxide lần lượt là pyridine N-oxide và pyridine 2 (hoặc 6)-hydroxide. Topiroxostat chủ yếu trải qua quá trình bất hoạt qua glucuronid hóa ở gan. Sự chuyển hóa topiroxostat thành các chất liên hợp N1- và N2-glucuronide chủ yếu do các enzym UGT1A1, 1A7 và 1A9 xúc tác, trong đó UGT1A9 là enzym đóng vai trò chính.

Thải trừ

Bài tiết qua nước tiểu và phân của topiroxostat đánh dấu phóng xạ lần lượt là 30.4% và 40.9% tổng liều 1 mg/kg được dùng cho chuột. Trong vòng 24 giờ sau khi uống liều đơn 120 mg topiroxostat, các chất chuyển hóa chính gồm N-oxide, N1-glucuronide và N2-glucuronide lần lượt được bài tiết qua nước tiểu khoảng 4.8%, 43.3% và 16.1% liều dùng. Lượng topiroxostat không chuyển hóa và chất chuyển hóa hydroxide bài tiết được là 0.1% hoặc ít hơn.

Topiroxostat có thể gây ra tương tác thuốc thông qua các cơ chế liên quan đến enzym chuyển hóa và chất vận chuyển thuốc:

• Tương tác với umifenovir: Sự chuyển hóa của Topiroxostat có thể bị giảm khi dùng đồng thời với umifenovir, dẫn đến tăng nồng độ topiroxostat trong huyết tương và có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ.
• Tương tác với các thuốc ức chế xanthine oxidase khác: Dùng đồng thời topiroxostat với các thuốc khác cùng cơ chế, như allopurinol hoặc febuxostat, có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ do ức chế quá mức enzym xanthine oxidase.
• Tương tác với các thuốc được chuyển hóa bởi enzym UGT: Topiroxostat được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym UGT1A1, UGT1A7 và UGT1A9. Do đó, việc sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng các enzym này có thể ảnh hưởng đến nồng độ và hiệu quả của topiroxostat.
• Tương tác với các thuốc ảnh hưởng đến chất vận chuyển ABCG2 (BCRP): Topiroxostat là chất nền của chất vận chuyển ABCG2. Việc sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế ABCG2 có thể làm tăng nồng độ topiroxostat trong huyết tương, từ đó tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Trước khi sử dụng topiroxostat, cần thông báo cho bác sĩ về tất cả các thuốc đang sử dụng, bao gồm cả thuốc kê đơn, không kê đơn và thực phẩm chức năng, để được tư vấn và điều chỉnh liều lượng phù hợp, tránh các tương tác thuốc có hại.

Chống chỉ định của topiroxostat:

• Quá mẫn với topiroxostat hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
• Người bệnh có tiền sử dị ứng nghiêm trọng với các thuốc ức chế xanthine oxidase khác (ví dụ như allopurinol).
• Thận trọng đặc biệt ở người bệnh suy gan nặng (tùy thuộc vào hướng dẫn của nhà sản xuất).

Cách dùng

Topiroxostat được sử dụng bằng đường uống, nên được uống nguyên viên với một ly nước đầy, không nhai hay nghiền nát viên thuốc. Thuốc nên được dùng sau bữa ăn nhằm giảm kích ứng trên đường tiêu hóa và cải thiện khả năng dung nạp.

Thời gian dùng thuốc cần được duy trì đều đặn, vào cùng khung giờ mỗi ngày để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu ổn định, từ đó tối ưu hóa hiệu quả điều trị giảm acid uric máu.

Người bệnh cần tuân thủ đúng liều lượng và lịch dùng thuốc do bác sĩ chỉ định, không được tự ý thay đổi liều, bỏ liều hoặc ngừng thuốc mà không có chỉ dẫn chuyên môn, ngay cả khi các triệu chứng đã cải thiện.

Liều dùng

Người lớn

• Liều đơn cao nhất đã được nghiên cứu: 180 mg/ngày, uống một lần, sử dụng ở người trưởng thành khỏe mạnh.
• Liều nhiều lần cao nhất đã được nghiên cứu: 240 mg/ngày, chia làm 2 lần (tức 120 mg/lần), uống, sử dụng ở người trưởng thành có bệnh lý.
• Liều thường dùng trong điều trị: Tại Nhật Bản, liều khởi đầu thường là 40 mg/lần x 2 lần/ngày, có thể tăng dần tùy đáp ứng lâm sàng và mức acid uric huyết thanh, tối đa 120 mg/lần x 2 lần/ngày.

Trẻ em

Chưa có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở đối tượng trẻ em, do đó không khuyến cáo sử dụng cho nhóm tuổi này.

Topiroxostat nhìn chung được dung nạp tốt ở đa số người bệnh, tuy nhiên vẫn có thể gây ra một số tác dụng không mong muốn với tần suất khác nhau. Các tác dụng phụ được phân loại theo mức độ thường gặp như sau:

Thường gặp

Topiroxostat có thể gây tăng men gan (ALT, AST), rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, tiêu chảy, và phát ban nhẹ trên da. Một số người bệnh có thể gặp tăng nhẹ acid uric máu thoáng qua trong giai đoạn đầu điều trị.

Ít gặp

Có thể xảy ra các biểu hiện như ngứa, phù mặt, đau đầu, chóng mặt, tăng huyết áp nhẹ hoặc mệt mỏi. Một số người có thể xuất hiện phản ứng quá mẫn hoặc viêm gan nhẹ thoáng qua.

Hiếm gặp

Phản ứng quá mẫn nặng như hội chứng Stevens-Johnson, tổn thương gan nghiêm trọng, hoặc rối loạn huyết học như giảm tiểu cầu có thể xảy ra nhưng hiếm. Các biểu hiện nặng như suy gan hoặc tổn thương thận cấp rất ít khi được ghi nhận.

Lưu ý chung

Việc sử dụng topiroxostat cần được theo dõi cẩn thận do thuốc có thể gây tăng men gan và các phản ứng quá mẫn như phát ban, sốt hoặc rối loạn chức năng gan. Cần thực hiện xét nghiệm chức năng gan định kỳ và theo dõi công thức máu trong suốt quá trình điều trị. Ngoài ra, thuốc có thể làm dao động nồng độ acid uric trong giai đoạn đầu điều trị, dẫn đến khởi phát cơn gút cấp, vì vậy người bệnh có thể được kê thêm thuốc chống viêm như colchicine hoặc NSAID để phòng ngừa.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Đối với phụ nữ có thai, chưa có đủ dữ liệu về tính an toàn của topiroxostat. Do đó, chỉ nên sử dụng khi thật sự cần thiết và khi lợi ích vượt trội nguy cơ. Việc dùng thuốc trong thai kỳ cần được bác sĩ đánh giá và giám sát chặt chẽ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Với phụ nữ đang cho con bú, hiện chưa có nghiên cứu cụ thể về việc topiroxostat có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do đó, cần thận trọng khi chỉ định cho đối tượng này. Trong trường hợp phải sử dụng thuốc, nên cân nhắc tạm ngưng cho con bú nếu điều trị kéo dài.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Topiroxostat ít ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, nếu trong quá trình dùng thuốc người bệnh cảm thấy chóng mặt, mệt mỏi hoặc có dấu hiệu thần kinh bất thường, nên tránh thực hiện các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo và phản xạ nhanh.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Hiện chưa có nhiều dữ liệu lâm sàng về độc tính khi dùng quá liều topiroxostat. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, việc sử dụng liều cao có thể gây ra tăng men gan, thay đổi chức năng thận, hoặc rối loạn tiêu hóa. Ngoài ra, nguy cơ các phản ứng quá mẫn hoặc tổn thương gan cũng có thể tăng khi dùng liều vượt quá chỉ định.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện không có thuốc giải độc đặc hiệu cho topiroxostat. Trong trường hợp quá liều, cần ngừng thuốc ngay và theo dõi lâm sàng chặt chẽ, đặc biệt là chức năng gan, thận và mức acid uric máu. Áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ như truyền dịch để duy trì bài tiết niệu, có thể giúp đào thải nhanh các chất chuyển hóa. Cần theo dõi sát các dấu hiệu toàn thân và xét nghiệm sinh hóa liên quan.

Quên liều và xử trí

Nếu quên một liều topiroxostat, bạn nên dùng ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu đã gần đến thời điểm dùng liều kế tiếp, nên bỏ qua liều đã quên và tiếp tục theo đúng lịch trình điều trị. Tuyệt đối không dùng gấp đôi liều để bù vào liều đã quên. Việc duy trì đều đặn liều dùng hàng ngày giúp kiểm soát tốt nồng độ acid uric máu và phòng ngừa tái phát gout hiệu quả.