Trimetrexate - Chất đối kháng folate không cổ điển

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Trimetrexate glucuronate

Loại thuốc

Hóa trị độc tế bào, thuốc kháng nấm.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc bột pha tiêm lọ 25 mg/5 ml, 200 mg/30 ml.

Trimetrexate glucuronate được chỉ định dùng để điều trị bệnh viêm phổi do Pneumocystis carinii (PCP) từ trung bình đến nặng ở những bệnh nhân có hệ miễn dịch kém, bao gồm cả những người bị AIDS, những người không thể thực hiện phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Trimetrexate được sử dụng kết hợp với leucovorin.

Trimetrexate là một chất chống nhiễm trùng. Nó hoạt động bằng cách ức chế sự tổng hợp DNA, RNA và protein, dẫn đến chết tế bào.

Trimetrexate, một chất đối kháng folate không cổ điển, là một chất ức chế tổng hợp enzyme dihydrofolate reductase (DHFR). Trong quá trình tổng hợp DNA và tái tạo tế bào, axit folic bị khử thành axit tetrahydrofolic bởi enzyme folic acid reductase.

Bằng cách can thiệp vào việc giảm axit folic, trimetrexate cản trở sự sinh sản của tế bào mô. Nói chung, trimetrexate có tác dụng chống chuyển hóa với các tế bào nhạy cảm, là những tế bào đang tăng sinh tích cực nhất như tế bào ác tính, biểu mô da, niêm mạc ruột và tủy xương, tế bào bào thai và tế bào bàng quang.

Vì sự tăng sinh của các tế bào trong các mô ác tính nhiều hơn ở hầu hết các mô bình thường, trimetrexate có thể làm giảm sự phát triển của các mô ác tính mà không gây ra tổn thương không thể phục hồi cho các mô bình thường. Do tác dụng phụ rất nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng của thuốc này, leucovorin phải được dùng đồng thời ít nhất 72 giờ sau liều cuối cùng.

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng trimetrexate là một chất ức chế cạnh tranh của dihydrofolate reductase (DHFR) từ các nguồn vi khuẩn, động vật nguyên sinh và động vật có vú. DHFR xúc tác quá trình khử dihydrofolate nội bào thành coenzyme tetrahydrofolate hoạt động.

Sự ức chế DHFR dẫn đến sự cạn kiệt coenzyme này dẫn đến trực tiếp can thiệp vào quá trình sinh tổng hợp thymidylate, cũng như ức chế các formyltransferase phụ thuộc folate và gián tiếp ức chế p.r.n. sinh tổng hợp. Kết quả cuối cùng là sự tổng hợp DNA, RNA và protein bị gián đoạn, dẫn đến cái chết của tế bào.

Phân bố

Thể tích phân bố

20 ± 8 L/m2.

36,9 ± 6 L/m2 (bệnh nhân ung thư).

Liên kết protein

95% (trong khoảng nồng độ 18,75 đến 1000 ng/mL).

Chuyển hóa

Chuyển hóa qua gan. Dữ liệu tiền lâm sàng cho rằng con đường chuyển hóa chính là oxy hóa O-demethyl, tiếp theo là liên hợp với glucuronid hoặc sulfat.

Thải trừ

10 - 30% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Thời gian bán thải: 11 - 20 tiếng.

Độ thanh thải:

• 38 +/- 15 mL/phút/m2 [bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) bị viêm phổi do Pneumocystis carinii (4 bệnh nhân) hoặc nhiễm toxoplasma (2 bệnh nhân). Trimetrexate được tiêm tĩnh mạch dưới dạng tiêm nhanh với liều 30 mg/m2/ngày cùng với leucovorin 20 mg/m2 mỗi 6 giờ trong 21 ngày].
• 53 +/- 41 mL/phút/m2 [bệnh nhân ung thư có khối u rắn tiến triển sử dụng nhiều chế độ liều lượng khác nhau nhận được liều duy nhất từ 10 - 130 mg/m2].
• 30 +/- 8 mL/phút/m2 [bệnh nhân ung thư có khối u rắn tiến triển sử dụng các chế độ liều lượng khác nhau sau khi truyền 5 ngày].

Tương tác với các thuốc khác

Vì trimetrexate được chuyển hóa bởi hệ thống enzym P450, các thuốc cảm ứng hoặc ức chế hệ thống enzym chuyển hóa thuốc này có thể gây ra các tương tác thuốc - thuốc quan trọng có thể làm thay đổi nồng độ trimetrexate trong huyết tương. Các tác nhân có thể dùng chung với trimetrexate ở bệnh nhân AIDS vì các chỉ định khác có thể gây ra hoạt động này bao gồm erythromycin, rifampin, rifabutin, ketoconazole và fluconazole.

Truyền dịch in vitro trên gan chuột cô lập cho thấy cimetidin làm giảm đáng kể chuyển hóa trimetrexat và acetaminophen làm thay đổi nồng độ tương đối của các chất chuyển hóa trimetrexat, có thể do cạnh tranh với các chất chuyển hóa sulfat. Dựa trên mô hình in vitro, các thuốc imidazole thay thế nitơ (clotrimazole, ketoconazole, miconazole) là chất ức chế mạnh, không cạnh tranh chuyển hóa trimetrexate. Bệnh nhân dùng các loại thuốc này và trimetrexate nên được theo dõi cẩn thận.

Thuốc chống chỉ định ở những bệnh nhân nhạy cảm với trimetrexate, leucovorin hoặc methotrexate.

Người lớn

Truyền tĩnh mạch 45 mg/m2 trong 60 - 90 phút mỗi ngày một lần trong 21 ngày.

Trimetrexate phải được dùng đồng thời với leucovorin để tránh độc tính nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng. Leucovorin (truyền tĩnh mạch 20 mg/m2 hoặc uống mỗi 6 giờ) phải được dùng hàng ngày trong khi điều trị bằng trimetrexate và trong 72 giờ sau liều trimetrexate cuối cùng.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Neutrexin trong điều trị PCP về mặt mô học cho bệnh nhân dưới 18 tuổi. Hai trẻ em, 15 tháng và 9 tháng tuổi, được điều trị bằng trimetrexate và leucovorin với liều 45 mg/m2 trimetrexate mỗi ngày trong 21 ngày và 20 mg/m2 leucovorin 6 giờ một lần trong 24 ngày. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc bất ngờ xảy ra.

Đối tượng khác 

Người suy gan

Nên ngừng điều trị nếu nồng độ men transaminase hoặc phosphatase kiềm tăng lên > 5 lần trên mức bình thường.

Người suy thận

Nên ngừng điều trị nếu nồng độ creatinin huyết thanh tăng lên > 2,5 mg/dL và sự gia tăng này được coi là thứ phát sau trimetrexate.

Rất thường gặp 

Suy tủy, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu.

Thường gặp 

Thiếu máu, nôn, buồn nôn, viêm niêm mạc, tiêu chảy, hạ natri máu, hạ calci máu, hoang mang, mệt mỏi.

Ít gặp

Tăng creatinin huyết thanh, rụng tóc.

Hiếm gặp

Co thắt phế quản, hạ huyết áp, rùng mình và sốt, khó thở, viêm phổi.

Lưu ý chung

Bệnh nhân dùng trimetrexate glucuronate có thể bị nhiễm độc nặng về huyết học, gan, thận và đường tiêu hóa. Thận trọng khi điều trị bệnh nhân suy giảm chức năng huyết học, thận hoặc gan. Những bệnh nhân cần điều trị đồng thời với các thuốc độc với thận, ức chế tủy, hoặc độc với gan nên được điều trị bằng trimetrexate theo quyết định của bác sĩ và theo dõi cẩn thận. Để có đủ liều điều trị của trimetrexate, nên ngừng điều trị bằng zidovudine trong thời gian điều trị với trimetrexate.

Suy tủy do neutrexin, viêm miệng và độc tính đường tiêu hóa nói chung có thể được cải thiện bằng cách điều chỉnh liều leucovorin. Đã quan sát thấy sự gia tăng nhẹ transaminase và phosphatase kiềm khi dùng trimetrexate và thường không phải là nguyên nhân dẫn đến thay đổi liệu pháp trimetrexate. 

Trimetrexate được biết đến là một chất ức chế chuyển hóa histamine. Phản ứng dị ứng bao gồm phát ban, ớn lạnh, sốt, toát mồ hôi và khó thở đã xảy ra với trimetrexate chủ yếu khi nó được sử dụng dưới dạng truyền bolus hoặc ở liều cao hơn so với khuyến cáo cho PCP, và thường xuyên nhất là khi kết hợp với 5FU và leucovorin.

Trong một số trường hợp hiếm hoi, phản ứng phản vệ, bao gồm hạ huyết áp cấp tính và mất ý thức đã xảy ra. Nên ngừng truyền Neutrexin vĩnh viễn ở tất cả các bệnh nhân có phản ứng quá mẫn nghiêm trọng. Epinephrine nên có sẵn để điều trị các triệu chứng dị ứng cấp tính.

Neutrexin chưa được đánh giá trên lâm sàng để điều trị các bệnh đồng thời ở phổi như viêm phổi do vi khuẩn, vi rút, nấm hoặc các bệnh do vi khuẩn gây ra. Hoạt động in vitro đã được quan sát thấy chống lại Toxoplasma gondii, phức hợp Mycobacterium avium, cầu khuẩn gram dương và que gram âm. Nếu quan sát thấy tình trạng xấu đi trên lâm sàng ở bệnh nhân, nên đánh giá cẩn thận về các nguyên nhân có thể gây bệnh phổi khác và điều trị bằng các thuốc bổ sung nếu thích hợp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Trimetrexate đã được chứng minh là có thể gây hại cho thai nhi. Tránh mang thai khi đang dùng trimetrexate. Nếu bệnh nhân nghĩ rằng mình có thể đang mang thai, hãy thảo luận với bác sĩ về những lợi ích và rủi ro của việc sử dụng trimetrexate trong thai kỳ. 

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa biết liệu trimetrexate có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Không cho con bú khi đang dùng trimetrexate.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chưa có báo cáo.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

LD50 của trimetrexate tiêm tĩnh mạch ở chuột là 62 mg/kg (186 mg/m2).

Trimetrexate glucuronate được sử dụng không đồng thời.

Leucovorin có thể gây ra các biến chứng chết người. Chưa có nhiều kinh nghiệm về sử dụng liều trimetrexate tĩnh mạch duy nhất hơn 90 mg/m2/ngày so với sử dụng đồng thời leucovorin. Các độc tính được thấy chủ yếu là về huyết học.

Cách xử lý khi quá liều Trimetrexate

Trong trường hợp quá liều, nên ngừng trimetrexate và dùng leucovorin với liều 40 mg/m2 cứ 6 giờ một lần trong 3 ngày. 

Quên liều và xử trí

Thuốc được thực hiện bởi nhân viên y tế nên không có khả năng quên liều.