Zoledronic acid: Thuốc ức chế huỷ xương

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Zoledronic acid (Acid zoledronic)

Loại thuốc

Thuốc ức chế huỷ xương.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ 4 mg/5 ml để pha truyền tĩnh mạch.

Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch 5 mg/100 ml.

Điều trị tăng calci huyết do khối u ác tính.

Di căn xương do ung thư hay tổn thương xương do bệnh đa u tủy xương.

Bệnh Paget xương.

Phòng và điều trị loãng xương (ở phụ nữ sau mãn kinh, nam giới lớn tuổi, loãng xương do sử dụng corticoid).

Zoledronic acid là một bisphosphonate tổng hợp, thuộc dẫn xuất imidazole. Zoledronic acid có cấu trúc và tác dụng tương tự các bisphosphonate khác như alendronate, risedronate và pamidronate.

Các bisphosphonate đều là các chất tương tự pyrophosphate, có ái lực cao với hydroxyapatit của xương và ức chế hoạt động của các tế bào hủy xương. Các bisphosphonate cũng ức chế sự tạo thành và hòa tan các tinh thể hydroxyapatit, do đó có tiềm năng ức chế quá trình khoáng hóa xương.

Zoledronic acid ức chế hoạt tính của các tế bào hủy xương và sự giải phóng calci từ các khối u, do đó làm giảm calci máu. Trên những bệnh nhân tăng calci máu do khối u ác tính, zoledronic acid làm giảm nồng độ calci và phospho huyết, đồng thời tăng bài tiết các chất này ra nước tiểu.

Nghiên cứu lâu dài trên động vật cho thấy zoledronic acid ức chế tiêu xương nhưng không có tác dụng xấu đến tạo xương, khoáng hóa hoặc độc tính cơ học của xương. Ngoài tác dụng ức chế mạnh trên xương, zoledronic acid còn có nhiều đặc tính kháng u, góp phần mang lại hiệu quả toàn bộ trong điều trị di căn vào xương. Các đặc tính sau đây đã được chứng minh trong các nghiên cứu tiền lâm sàng:

In vivo, ức chế tiêu xương do hủy cốt bào làm thay đổi vi môi trường tủy xương gây bất lợi cho sự phát triển các tế bào u, làm giảm hoạt tính sinh mạch máu và có tác dụng chống đau.

In vitro, ức chế tăng sinh nguyên cốt bào, có hoạt tính kìm tế bào trực tiếp và làm chết các tế bào u, hiệp đồng tác dụng kìm tế bào kết hợp với các thuốc chống ung thư khác, tác dụng chống bám dính, xâm lấn tế bào.

Hấp thu

Nồng độ zoledronic acid trong huyết tương tăng lên nhanh chóng ngay sau khi truyền tĩnh mạch.

Phân bố

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương thấp, khoảng từ 22% đến 56%.

Chuyển hóa

Zoledronic acid không bị chuyển hóa.

Thải trừ

Khoảng 23 – 55% liều dùng được thải qua thận dưới dạng không đổi trong vòng 24 giờ, phần còn lại chủ yếu lưu giữ ở xương và đào thải rất chậm.

Thời gian bán thải của thuốc khoảng 146 giờ. Tốc độ thải trừ zoledronic acid qua thận giảm xuống ở những bệnh nhân suy thận nặng.

Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc lợi tiểu quai, kháng sinh nhóm aminoglycoside có thể hiệp đồng tác dụng làm tăng nguy cơ hạ calci huyết của zoledronic acid.

Các thuốc có độc tính với thận, các thuốc kháng viêm không steroid, thalidomide làm tăng nguy cơ phản ứng có hại trên thận của zoledronic acid. 

Tương kỵ thuốc 

Không được trộn lẫn zoledronic acid với dung dịch calci hoặc các dung dịch tiêm truyền có cation hóa trị 2 như dung dịch Ringer lactat.

Không dùng thuốc Zoledronic acid cho các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với zoledronic acid, các bisphosphonate khác hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Giảm calci huyết.
• Phụ nữ mang thai và cho con bú.
• ClCr < 30 ml/phút, hoặc bệnh nhân suy thận cấp.
• Không dùng cho bệnh nhân đang điều trị bằng một bisphosphonate khác.

Liều dùng

Người lớn

Tăng calci máu do khối u ác tính:

Dùng một liều đơn 4 mg, hòa tan trong 100 ml dung dịch natri chlorid 0,9% hoặc glucose 5%, truyền tĩnh mạch trong ít nhất 15 phút, có thể lặp lại sau ít nhất 7 ngày (nếu thấy cần thiết) với liều như trên.

Mỗi lần dùng không nên quá 4 mg vì sẽ làm tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn trên thận.

Di căn xương do ung thư:

Dùng một liều đơn 4 mg, pha loãng như trên, truyền tĩnh mạch 3 – 4 tuần một lần.

Đau tủy xương:

Dùng 4 mg truyền tĩnh mạch không dưới 15 phút, cách 3 – 4 tuần/lần. Bổ sung calci 500 mg (uống) và polyvitamin chứa 400 đvqt vitamin D.

Bệnh Paget xương:

Truyền tĩnh mạch một liều đơn 5 mg. Để làm giảm nguy cơ giảm calci máu do zoledronic acid, mỗi bệnh nhân phải được bổ sung 1,5 g calci/ngày (750 mg x 2 lần/ngày hoặc 500 mg x 3 lần/ngày) và 800 đvqt vitamin D/ngày, đặc biệt trong 2 tuần đầu tiên sau khi dùng zoledronic acid.

Điều trị loãng xương (sau mãn kinh, do corticoid):

Một liều đơn 5 mg, truyền tĩnh mạch 1 lần 1 năm.

Dự phòng loãng xương sau mãn kinh:

Dùng 5 mg truyền tĩnh mạch không dưới 15 phút, cách 2 năm/lần.

Trẻ em

Zoledronic acid không nên được sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận: Điều chỉnh liều như sau:

ClCr > 60 ml/phút: 4 mg (không cần chỉnh liều). 

ClCr 50 – 60 ml/phút: 3,5 mg.

ClCr 40 – 49 ml/phút: 3,3 mg.

ClCr 30 – 39 ml/phút: 3 mg.

ClCr < 30 ml/phút: Không khuyến cáo sử dụng.

Bệnh nhân suy gan: Không cần điều chỉnh liều.

Người cao tuổi (> 65 tuổi): Không cần điều chỉnh liều.

Cách dùng

Đánh giá chức năng thận (SCr hoặc ClCr) trước khi dùng mỗi liều zoledronic acid.

Người bệnh phải uống ít nhất một hoặc hai ly nước trong vòng một vài giờ trước khi tiêm thuốc theo chỉ dẫn của bác sĩ và y tá.

Không pha trộn thuốc với bất kỳ dung dịch truyền nào chứa calci hoặc cation hoá trị 2.

Thuốc nên được truyền tĩnh mạch đơn liều bằng đường truyền riêng không chung với các thuốc khác.

Thời gian tiêm truyền tĩnh mạch ít nhất là 15 phút.

Thường gặp 

Giảm phosphate máu, thiếu máu, hội chứng giả cúm (đau xương, đau cơ, đau khớp, sốt, cứng cơ), rối loạn tiêu hóa, rung nhĩ, đau đầu, chóng mặt, viêm kết mạc, suy thận (hiếm khi suy thận cấp).

Ít gặp 

Chán ăn, rối loạn vị giác, khô miệng, viêm miệng, đau ngực.

Tăng huyết áp, giảm huyết áp, khó thở, ho, thay đổi cảm giác, run cơ, lo lắng, rối loạn giấc ngủ, nhìn mờ, tăng cân.

Ngứa, ban đỏ, đổ mồ hôi, chuột rút, huyết niệu, protein niệu, phản ứng quá mẫn (bao gồm phù mạch).

Suy nhược, phù ngoại vi, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm magnesi huyết, giảm kali huyết, phản ứng tại chỗ tiêm.

Hiếm gặp

Chậm nhịp tim, lú lẫn, tăng K+, tăng Na+ máu, giảm toàn thể huyết cầu, hoại tử xương hàm, gãy xương đùi không điển hình, viêm màng mạch và viêm củng mạc.

Lưu ý chung

Trước và sau khi dùng zoledronic acid, phải bảo đảm cơ thể có đủ nước vì thiếu nước dễ làm tổn thương thận.

Zoledronic acid ảnh hưởng đến calci nhiều hơn các bisphosphonate khác, do đó có thể gây giảm calci nặng dẫn đến tetany hay dị cảm.

Cần điều trị tình trạng giảm calci máu và điều chỉnh các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xương hoặc muối khoáng (như suy tuyến cận giáp, phẫu thuật tuyến giáp, phẫu thuật tuyến cận giáp, rối loạn hấp thu, cắt đoạn ruột non...) trước khi bắt đầu liệu pháp zoledronic acid đối với bệnh Paget xương, loãng xương ở phụ nữ mãn kinh và cả bệnh tăng calci máu do khối u ác tính.

Cần kiểm soát nồng độ các chất điện giải, calci, phosphate và magnesi máu trên những bệnh nhân này. Nếu giảm nồng độ các chất trên, cần bổ sung trước khi điều trị bằng zoledronic acid. Thiếu hụt vitamin D phải được điều trị trước khi bắt đầu cho dùng thuốc.

Các bisphosphonate có thể gây hoại tử xương hàm, đặc biệt trên bệnh nhân ung thư. Tuy nhiên, loãng xương ở phụ nữ mãn kinh hay các bệnh lý khác cũng có thể gặp.

Cần khám răng và có kế hoạch phòng ngừa về răng trước khi điều trị bằng zoledronic acid, đặc biệt trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ (như bệnh nhân ung thư, đang dùng hóa trị liệu, tia xạ, corticoid, vệ sinh răng miệng kém). Tránh các thủ thuật xâm lấn ở răng trong quá trình điều trị bằng zoledronic acid.

Mặc dù không thường xuyên, song các biểu hiện đau xương nghiêm trọng (có thể dẫn đến yếu xương), đau cơ và đau khớp cũng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị bằng bisphosphonate. Triệu chứng đau có thể kéo dài từ 1 ngày đến vài tháng và sẽ hết khi ngừng điều trị.

Bệnh nhân khi gặp các triệu chứng trên cần báo cho bác sĩ biết. Không nên dùng cho bệnh nhân có tiền sử đau tương tự khi đã điều trị bằng một bisphosphonate khác.

Thận trọng trong trường hợp suy gan nặng.

Các bisphosphonate có thể gây co thắt khí quản ở bệnh nhân hen nhạy cảm với aspirin nên cần dùng thận trọng zoledronic acid ở những bệnh nhân này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Mức độ an toàn đối với phụ nữ có thai: Loại D (theo phân loại của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ, FDA).

Mặc dù chưa có nghiên cứu trên người về nguy cơ đối với thai khi mẹ sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai, song những nghiên cứu trên động vật cho thấy các bisphosphonate vào xương thai nhi nhiều hơn vào xương của mẹ, do đó có giả thuyết cho rằng nguy cơ gây hại cho thai (như bất thường hệ xương hoặc các bất thường khác) có thể xảy ra ngay cả khi người mẹ có thai sau khi đã hoàn tất liệu trình điều trị bằng bisphosphonate.

Những yếu tố ảnh hưởng tới sự phát triển của thai như: Thời gian từ khi ngừng bisphosphonate đến khi thụ thai, loại bisphosphonate được dùng và đường dùng bisphosphonate còn đang được nghiên cứu.

Do vậy, không nên dùng zoledronic acid cho phụ nữ có thai. Với phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ, nên dùng thuốc tránh thai trong khi điều trị bằng zoledronic acid.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không biết zoledronic acid có qua sữa mẹ hay không, hơn nữa, zoledronic acid được lưu giữ ở xương trong một thời gian dài nên không dùng cho phụ nữ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Tác dụng không mong muốn như chóng mặt có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Không nên lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi cảm thấy tốt hơn.

Quá liều Zoledronic acid và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều zoledronic acid có thể gây ra các biểu hiện của tình trạng giảm calci máu. 

Cách xử lý khi quá liều

Tình trạng giảm calci huyết có thể được khắc phục bằng cách truyền calci qua đường tĩnh mạch. Cần chú ý chức năng thận vì zoledronic acid có thể gây suy thận.

Quên liều và xử trí

Việc sử dụng thuốc thường được thực hiện bởi nhân viên y tế nên ít có khả năng quên liều.