Thalidomide: Thuốc điều hòa miễn dịch

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Thalidomide (Thalidomid)

Loại thuốc

Thuốc điều hòa miễn dịch.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang: 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg.

Điều trị các biểu hiện ngoài da cấp tính mức độ trung bình và nặng ở bệnh nhân phong thể cục nốt ban đỏ, ngoài ra còn dùng điều trị duy trì để dự phòng và ức chế biểu hiện ngoài da của thể phong này tái phát.

Điều trị bệnh đa u tủy (phối hợp với dexamethason).

Điều trị một số bệnh lý viêm và bệnh lý da không đáp ứng với điều trị thông thường: Bệnh Behcet’s, lupus ban đỏ hệ thống, sarcoidosis, lichen phẳng, hồng ban đa dạng nhiễm sắc,...

Điều trị một số tình trạng bệnh lý phối hợp ở bệnh nhân nhiễm HIV: Loét áp-tơ, tiêu chảy, Kaposi’s sarcoma.

Ngoài ra đối với một số bệnh ung thư: Ung thư vú giai đoạn muộn và có di căn, ung thư buồng trứng, u tế bào hắc tố, ung thư tụy, u não nguyên phát, ung thư tuyến tiền liệt phụ thuộc androgen, ung thư thận... cũng có bằng chứng cho thấy thalidomid có tác dụng điều trị. Tuy nhiên, những chỉ định này cần được nghiên cứu đầy đủ về tác dụng bất lợi và hiệu quả điều trị cũng như liều điều trị tối ưu.

Điều trị bệnh mảnh ghép chống vật chủ mạn tính: Thalidomid là thuốc điều trị bước 2.

Điều trị bệnh loét áp - tơ tái phát liên quan AIDS.

Điều trị một số bệnh lý tiêu hóa: Bệnh Crohn, loét đại tràng.

Thalidomid là một thuốc có tác dụng điều hòa miễn dịch, chống viêm, chống tăng sinh mạch, ngoài ra còn có tác dụng giảm đau và gây ngủ. Cơ chế tác dụng điều hòa miễn dịch và chống viêm của thalidomid rất phức tạp và chưa được biết đầy đủ. Cơ chế được biết hiện nay là tác dụng điều hòa yếu tố hoại tử u alpha (tumor necrosis factor alpha: TNF-α),hiệu chỉnh tác dụng trên tế bào T làm tăng sinh tế bào T, tăng sản xuất interleukin 2 và interferon-γ và/hoặc điều hòa di tản và hóa ứng động bạch cầu.

Tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch khác của thalidomid có thể là ức chế đại thực bào tham gia vào tổng hợp prostaglandin và điều hòa các bạch cầu đơn nhân máu ngoại biên sản xuất interleukin-10 và interleukin-12.

Tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch của thalidomid khác với các thuốc ức chế miễn dịch khác (như corticosteroid, cyclosporin), hoặc thuốc ức chế miễn dịch nhóm macrolid (tacrolimus), pentoxifylin, chất ức chế miễn dịch nhân purin (azathioprin), chất ức chế chuyển hóa purin (acid mycophenolic). Tác dụng chống viêm của thalidomid cũng khác so với các thuốc chống viêm không steroid. Thalidomid không làm giảm cơ chế kháng khuẩn của cơ thể, không gây ra tác dụng ức chế sinh bạch cầu, không làm rối loạn phản ứng quá mẫn muộn và sự hình thành u hạt.

Thalidomid không có tác dụng kháng khuẩn trực tiếp lên M. leprae. Nghiên cứu in vitro còn cho thấy thalidomid không có tác dụng trên các vi khuẩn.

Tác dụng chống ung thư của thalidomid thông qua ức chế tăng sinh mạch hoặc tác dụng trực tiếp lên khối tế bào khối u như kích thích tế bào chết theo chương trình (apoptosis), ức chế sản xuất yếu tố tăng trưởng, điều hòa tương tác giữa tế bào u và tế bào đệm, điều hòa miễn dịch khối u, điều hòa kết dính phân tử và ức chế cyclooxygenase typ II.

Tác dụng trên các bệnh lý da là do tác dụng điều hòa miễn dịch như ức chế hóa ứng động bạch cầu, giảm khả năng thực bào của bạch cầu đơn nhân và bạch cầu đa nhân, mất tín hiệu gây độc tế bào, giảm sản xuất TNF-α.

Tác dụng ức chế tăng sinh mạch có thể là nguyên nhân gây quái thai.

Ngoài ra, thalidomid còn có tác dụng giảm triệu chứng suy nhược ở những bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn (mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn).

Hấp thu

Thuốc hấp thu thuốc tốt qua đường tiêu hóa.

Phân bố

Thể tích phân bố: 1,1 L/kg. Liên kết với protein: 55 - 66%.

Chuyển hóa

Chuyển hóa tối thiểu.

Thải trừ

Thời gian bán thải: 5,5 đến 7,3 giờ. Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu.

Tương tác với các thuốc khác

Tránh sử dụng thalidomid với bất kỳ thuốc nào sau đây: Abatacept, anakinra, BCG, canakinumab, certolizumab pegol, clozapin, natalizumab, pimecrolimus, rilonacept, tacrolimus (bôi da), vắc xin sống.

Tăng tác dụng/độc tính: Thalidomid có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của các thuốc sau: Abatacept, ethyl alcohol, anakinra, canakinumab, certolizumab pegol, clozapin, các thuốc ức chế TKTW, leflunomid, methotrimeprazin, natalizumab, pamidronat, rilonacept, các thuốc ức chế serotonin chọn lọc, vắc xin sống, acid zoledronic.

Các thuốc sau có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của thalidomid: Denosumab, dexamethason, droperidol, hydroxyzin, methotrimeprazin, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus (bôi da), trastuzumab.

Cộng hợp độc tính của thalidomid với các thuốc khác liên quan rối loạn thần kinh ngoại biên, ví dụ như thuốc kháng virus (didanosin), thuốc chống ung thư loại paclitaxel, thuốc có chứa platinum (cisplatin), thuốc chứa alcaloid dừa cạn (vincristin).

Giảm tác dụng: Thalidomid có thể làm giảm tác dụng của BCG, test da coccodioidin, sipuleucel-T, vắc xin bất hoạt, vắc xin sống.

Thalidomid có thể bị giảm tác dụng bởi thảo dược echinacea.

Tương tác rượu/thức ăn/thảo dược

Rượu có thể làm tăng tác dụng ức chế TKTW, do đó cần theo dõi tác dụng này khi uống rượu trong thời gian dùng thuốc.

Tránh sử dụng thalidomid cùng với loại thảo dược vuốt mèo (cat’s claw) và echinacea vì các loại thảo dược này có tác dụng kích thích miễn dịch nên làm thay đổi tác dụng của thalidomid.

Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc, phụ nữ đang mang thai, phụ nữ có khả năng có thai (trừ khi các trị liệu thay thế khác không phù hợp và có biện pháp ngừa thai hữu hiệu trong quá trình điều trị).

Liều dùng

Người lớn

Điều trị bệnh phong thể nốt cục ban đỏ:

Liều ban đầu 100 - 300 mg/lần/ngày trước khi đi ngủ (400 mg/ngày cho những bệnh nhân mức độ nặng). Bệnh nhân có thể trọng < 50 kg liều ban đầu 100 mg/ngày. Dùng tiếp tục liều ban đầu đến khi các triệu chứng giảm rõ rệt (thường ít nhất 2 tuần giảm liều dần, mức giảm 50 mg cho mỗi 2 - 4 tuần một lần cho đến khi ngừng thuốc).

Bệnh nhân mức độ nặng hoặc có tiền sử điều trị liều cao, điều trị liều ban đầu 400 mg/ngày, chia làm 2 - 3 lần, uống sau bữa ăn 1 giờ. Bệnh nhân có triệu chứng trở lại trong giai đoạn giảm liều dần hoặc bệnh nhân có tiền sử phải điều trị duy trì dài ngày nên duy trì liều tối thiểu có thể kiểm soát được các triệu chứng. Cần 3 - 6 tháng mới giảm liều 1 lần.

Điều trị đa u tủy:

Liều thalidomid hàng ngày 200 mg uống 1 lần. Phối hợp với dexamethason 40 mg/ngày vào các ngày 1 - 4, 9 - 12, 17 - 20 của chu kỳ 28 ngày.

Điều trị bệnh Behcet’s: 100 - 400 mg/ngày.

Bệnh Crohn: 50 - 100 mg/ngày, uống buổi tối trước khi đi ngủ.

Bệnh lý mảnh ghép chống vật chủ:

100 - 1 600 mg/ngày, liều thông thường 200 mg/lần,

4 lần/ngày, có thể dùng kéo dài đến 700 ngày.

Bệnh loét áp - tơ liên quan AIDS: 200 mg/lần, 2 lần/ngày trong 5 ngày, sau đó 200 mg/ngày trong 8 tuần.

Lupus ban đỏ hệ thống: 100 - 400 mg/ngày, liều duy trì 25 - 50 mg/ngày.

Trẻ em

Trẻ em ≥ 12 tuổi: Giống như người lớn.

Trẻ em ≥ 3 tuổi:

Bệnh mảnh ghép chống vật chủ: 3 mg/kg, 4 lần/ngày (liều cần hiệu chỉnh để đạt nồng độ thalidomid huyết tương ≥ 5 microgam/ml ở 2 giờ sau khi uống). Hoặc 3 - 6 mg/kg/ngày chia làm 2 - 4 lần, liều tăng dần đến 12 mg/kg/ngày, liều tối đa 800 mg/ngày.

Bệnh Crohn/viêm đại tràng loét: Trẻ em ≥ 2 tuổi liều thalidomid 1,5 - 2 mg/kg/ngày.

Bệnh viêm khớp tự phát khởi phát hệ thống ở thiếu niên: Liều ban đầu 2 mg/kg/ngày, nếu cần thiết có thể tăng liều dần lên đến 3 - 5 mg/kg/ngày trong khoảng 2 tuần.

Đối tượng khác

Không cần chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan và suy thận.

Cách dùng

Uống với nước 1 lần trong ngày vào buổi tối trước khi đi ngủ, sau bữa ăn tối ít nhất 1 giờ. Nếu liều chỉ định trên 400 mg/ngày nên chia thành 2 - 3 lần/ngày.

Thường gặp

Phù, nhồi máu/tắc mạch, giảm huyết áp, mệt mỏi, ngủ gà, buồn ngủ, rối loạn thần kinh cảm giác, lẫn lộn, lo âu/hồi hộp, sốt, rối loạn thần kinh vận động, đau đầu, ban đỏ/tróc da, khô da, trứng cá, giảm calci huyết, táo bón, buồn nôn, chán ăn, sút cân, tăng cân, ỉa chảy, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, sưng hạch bạch huyết, tăng AS, tăng bilirubin, yếu cơ, run tay, đau cơ, tê đau, đau khớp, đái máu, khó thở, vã mồ hôi, phù ngoại biên, mất ngủ, lo lắng, mệt mỏi, chóng mặt, đau, viêm da (nấm da), ngứa, bệnh lý móng, giảm lipid máu, đầy hơi, đau răng, bất lực/liệt dương, chức năng gan bất thường, đau dây thần kinh, đau lưng, đau cổ và cứng cổ, albumin niệu, viêm thanh quản, viêm mũi, viêm xoang, nhiễm trùng.

Không xác định tần suất

Suy thận cấp, tăng phosphatase kiềm, tăng ALT, mất kinh, viêm loét áp - tơ, nhịp tim nhanh, rung nhĩ, tắc đường mật, nhịp tim chậm, tăng nitơ phi protein huyết, giảm thanh thải creatinin, trầm cảm; rối loạn calci, natri, kali huyết.

Lưu ý chung

Thalidomid được biết là chất sinh quái thai, ngay cả khi chỉ uống liều đơn.

Điều trị đa u tủy bằng thalidomid có thể làm tăng nguy cơ biến cố nhồi máu như nhồi máu tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên không hồi phục có thể hay gặp ở những người điều trị lâu dài, tuy nhiên có thể gặp ở những người điều trị ngắn hạn.

Có thể gặp tình trạng chóng mặt và hạ huyết áp thế đứng khi điều trị bằng thalidomid.

Có thể gây ra giảm bạch cầu trung tính, phải ngừng điều trị nếu số lượng bạch cầu trung tính < 750/mm3. Tải lượng HIV trong máu có thể tăng lên (chưa rõ ý nghĩa lâm sàng) trong quá trình điều trị bằng thalidomid.

Phản ứng quá mẫn, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử da nhiễm độc nếu xuất hiện cần ngừng thuốc ngay và đánh giá tình trạng các nốt ban; ngừng hẳn thuốc nếu có tróc da, ban xuất huyết, phồng rộp da hoặc nghi ngờ có hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử da nhiễm độc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có bệnh tim mạch, có thể bị chậm nhịp tim, có trường hợp phải can thiệp bằng thuốc.

Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử co giật, điều trị đồng thời bằng các thuốc gây giảm ngưỡng co giật, hoặc những tình trạng có thể dẫn tới co giật.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chống chỉ định sử dụng thalidomid trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Cho đến nay chưa biết thalidomid có phân bố vào sữa mẹ hay không. Cần cân nhắc giữa việc ngừng cho trẻ bú mẹ hoặc ngừng uống thuốc dựa trên mức độ quan trọng của việc dùng thalidomid đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Thường có tình trạng buồn ngủ, mơ màng khi điều trị bằng thalidomid. Do đó, bệnh nhân phải thật cẩn trọng trong khi thực hiện những công việc cần tập trung tinh thần cao (như vận hành máy móc hoặc lái xe).

Quá liều Thalidomide và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều thalidomid có thể gây giấc ngủ kéo dài do tác dụng an thần và gây ngủ của thuốc.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, cần theo dõi các dấu hiệu sinh tồn của bệnh nhân và chăm sóc hỗ trợ thích hợp để duy trì huyết áp và tình trạng hô hấp.

Quên liều và xử trí

Uống bổ sung nếu quên thuốc trong vòng 12 giờ, nếu quên quá 12 giờ, bỏ qua liều đã quên để uống liều tiếp theo.