Ledipasvir: Chất kháng virus tác động trực tiếp

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ledipasvir

Sofosbuvir

Loại thuốc

Chất kháng virus tác động trực tiếp.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: Dạng phối hợp ledipasvir 90 mg và sofosbuvir 400 mg.

Viên nén ledipasvir/sofosbuvir (90 mg / 400 mg) được chỉ định trong các trường hợp sau:

• Điều trị viêm gan C mãn (CHC) ở người lớn tuýp 1,3, 4,5 hoặc 6.
• Bệnh nhân viêm gan C do virus (HCV) dạng hoạt động chuyên biệt.

Ledipasvir là một chất ức chế virus gây viêm gan siêu vi C (HCV) trên protein HCV NS5A, chất cần thiết cho tổng hợp RNA và sự sao chép của virus HCV.

Sofosbuvir là chất kháng virus tác động trực tiếp, nó ức chế HCV NS5B RNA-phụ thuộc RNA-polymerase là tác nhân chính yếu cho sự nhân đôi của virus. Sofosbuvir là một tiền chat nucleotide, nó trải qua quá trình chuyển hóa nội bào để tạo nên chất có tác dụng dược lý uridin analogue triphosphate (GS-461203), chất này có thể được tích hợp vào HCV RNA bởi enzym NS5B polymerase và đóng vai trò như một chất kết thúc chuỗi phản ứng. GS- 461203 (chất chuyển hóa có hoạt tính của sofosbuvir) không phải là một chất ức chế DNA và enzym RNA-polymerase ở người cũng không phải là một chất ức chế ty thể enzyme RNA polymerase.

Hấp thu

Sau khi uống viên nén Ledipasvir và Sofosbuvir (90 mg / 400 mg), đỉnh trung bình của ledipasvir nồng độ được quan sát thấy sau 4 đến 4,5 giờ sau khi dùng liều. Sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương được quan sát thấy ~ 0,8 đến 1 giờ sau khi dùng liều. 

Phân bố

Ledipasvir liên kết với protein huyết tương người hơn 99,8%. Sofosbuvir liên kết khoảng 61–65% với protein huyết tương người và sự gắn kết này không phụ thuộc vào nồng độ thuốc.

Chuyển hóa

Sau một liều duy nhất 90 mg [ 14 C] -ledipasvir, phơi nhiễm toàn thân hầu như chỉ với thuốc gốc (hơn 98%). Ledipasvir dạng không đổi chủ yếu có trong phân. Sofosbuvir được chuyển hóa nhiều ở gan để tạo thành triphosphat tương tự nucleoside có hoạt tính dược lý GS-461203.

Thải trừ

Ledipasvir không thay đổi được bài tiết qua phân chiếm trung bình 70% liều dùng và chất chuyển hóa oxy hóa M19 chiếm 2,2% liều dùng. Thời gian bán thải cuối trung bình của ledipasvir sau khi dùng ledipasvir/sofosbuvir tablets (90 mg / 400 mg) là 47 giờ. Phần lớn liều sofosbuvir được thu hồi trong nước tiểu là GS-331007 (78%) trong khi 3,5% được thu hồi dưới dạng sofosbuvir.

Tương tác với các thuốc khác

Ledipasvir ức chế in vitro CYP3A4 và UGT1 AI ở ruột non. Các thuốc có khoảng trị liệu hẹp và bị chuyển hóa bởi các isoenzym này cần được sử dụng với khuyến cáo và theo dõi cẩn thận.

Các thuốc kích hoạt P-gp mạnh: Rifampicin, rifabutin, St. John's wort, carbamazepin, phenobarbital và phenytoin có thể làm giảm đáng kể nồng độ huyết tương ledipasvir và sofosbuvir. 

Các thuốc kích hoạt P-gp vừa ở ruột non: Oxcarbazepin có thể làm giảm nồng độ huyết tương ledipasvir và sofosbuvir.

Bệnh nhân điều trị với các thuốc kháng vitamin K:

Vì chức năng gan có thể thay đổi trong suốt quá trình điều trị với ledipasvir/sofosbuvir, việc theo dõi chặt chẽ giá trị INR (International Normalised Ratio) được khuyến cáo.

Tương tác giữa Hepcinat-LP và các thuốc khác:

• Thuốc kháng acid: Các thuốc làm tăng pH dạ dày có thể làm giảm nồng độ của ledipasvir. Khuyến cáo sử dụng các thuốc kháng acid và ledipasvir/sofosbuvir cách nhau 4 giờ.
• Thuốc kháng histamin H2: Liều không vượt quá liều tương đương famotidin 40mg/2 lần/ngày.
• Thuốc ức chế bơm proton: Ledipasvir/sofosbuvir nên được sử dụng trước khi dùng thuốc ức chế bơm proton. 

Thuốc chống loạn nhịp: 

Amiodaron: Chỉ sử dụng nếu không có sự thay thế. 

Digoxin: Dùng đồng thời ledipasvir/sofosbuvir với digoxin có thể làm tăng nồng độ của digoxin.

Thuốc chống đông:

Dabigatran etexilat: Dấu hiệu của chảy máu và thiếu máu được báo cáo khi dùng đồng thời với ledipasvir/sofosbuvir.

Kháng vitamin K: Theo dõi chặt chẽ giá trị INR với tất cả các thuốc kháng vitamin K.

Thuốc kháng lao: Chống chỉ định ledipasvir/sofosbuvir với rifampicin, chất kích hoạt P-gb ở ruột non, rifabutin. Sử dụng đồng thời ledipasvir/sofosbuvir với rifapentin có thể làm giảm nồng độ ledipasvir.

Thuốc kháng HCV: Nồng độ ledipasvir, sofosbuvir và simeprevir tăng lên khi dùng đồng thời simeprevir với ledipasvir/sofosbuvir. 

• Thuốc kháng HIV: Không cần điều chỉnh liều ledipasvir/sofosbuvir. 
• Thuốc ức chế HMG-CoA reductase: Chống chỉ định dùng đồng thời với rosuvastatin vì tăng đáng kể nồng độ rosuvastatin dẫn đến tăng nguy cơ các bệnh về cơ kể cả tiêu cơ vân.

• Bệnh nhân mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Dùng đồng thời với rosuvastatin.
• Sử dụng với thuốc tăng cường hiệu lực P-glycoprotein (P-gp) ở ruột non như rifampicin, rifabutin, St. John's wort [Hypericum perforatum], carbamazepin, phenobarbital và phenytoin.

Liều dùng

Người lớn

Một  viên/lần/ngày, trước hoặc sau bữa ăn.

Trẻ em 

Sự an toàn và hiệu quả của ledipasvir/sofosbuvir ở trẻ em và trẻ vị thành niên nhỏ hơn 18 tuổi chưa được chứng minh.

Đối tượng khác 

Người già: 

• Không cần hiệu chỉnh liều.

Suy thận: 

• Không cần hiệu chỉnh liều của ledipasvir/sofosbuvir cho bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa. Sự an toàn của ledipasvir/sofosbuvir không được đánh giá ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối cần chạy thận.

Suy gan: 

• Không cần hiệu chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan nhẹ, vừa hoặc nặng ([CPT] lớp A, B hoặc C).

Cách dùng

Bệnh nhân cần được hướng dẫn uống nguyên viên trước hoặc sau bữa ăn. Do thuốc có vị đắng nên cần khuyến cáo viên nén bao phim không được nhai hoặc nghiền.

Thường gặp 

Đau đầu, phát ban, mệt mỏi. Suy nhược, ho.

Ít gặp 

Buồn nôn, tiêu chảy, chóng mặt, khó thở, mất ngủ. Tăng bilirubin, tăng lipase. Đau cơ, khó chịu.

Hiếm gặp

Không có tài liệu

Không xác định tần suất 

Tăng creatine kinase không có triệu chứng.

Lưu ý chung

Tác động trên các kiểu gen chuyên biệt:

Liên quan đến phác đồ khuyến cáo điều trị viêm gan siêu vi C (HCV) các tuýp khác nhau, liên quan đến các kiểu sao chép chuyên biệt của virus và các hoạt tính lâm sàng.

Triệu chứng chậm nhịp tim nghiêm trọng khi dùng chung với amiodaron:

Đối với bệnh nhân đang uống amiodaron mà không có thuốc thay thế hoặc phương pháp điều trị hiệu quả khác và được chỉ định đồng thời với ledipasvir/sofosbuvir :

• Khuyến cáo bệnh nhân về nguy cơ chậm nhịp tim nghiêm trọng.
• Bệnh nhân nội trú để theo dõi nhịp tim trong 48 giờ đầu khi sự phối hợp dùng đồng thời được chỉ định, sau đó bệnh nhân được điều trị ngoại trú hoặc tự theo dõi nhịp tim hàng ngày trong suốt ít nhất 02 tuần đầu điều trị.

Suy thận:

Không điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa. Tính an toàn của ledipasvir/sofosbuvir chưa được đánh giá ở những bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 30 ml/phút/1,73 m2) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần thẩm phân máu. 

Bệnh nhân xơ gan mất bù và/hoặc đang chờ cấy ghép gan hoặc sau cấy ghép gan:

Việc điều trị với ledipasvir/sofosbuvir nên hướng dẫn dựa trên đánh giá lợi ích và nguy cơ trên mỗi bệnh nhân.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chưa có đủ cơ sở dữ liệu và nghiên cứu chặt chẽ việc sử dụng phối hợp ledipasvir+sofosbuvir ở phụ nữ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có nghiên cứu phối hợp ledipasvir+sofosbuvir và các chất chuyển hóa có bài tiết qua sữa mẹ hay không.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Ledipasvir/sofosbuvir dùng riêng lẽ hoặc kết hợp ribavirin không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên bệnh nhân có thể bị mệt mỏi khi điều trị với ledipasvir/sofosbuvir.

Quá liều Ledipasvir và xử trí

Quá liều và độc tính

Không tìm thấy thông tin.

Cách xử lý khi quá liều

Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân phải được theo dõi để loại trừ ngộ độc. Điều trị quá liều ledipasvir/sofosbuvir bao gồm các biện pháp hỗ trợ tổng quát như theo dõi các dấu hiệu sinh tồn cũng như quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Thẩm phân máu không cho kết quả loại bỏ ledipasvir đáng kể vì ledipasvir gắn chặt với protein huyết tương. Có thể thẩm phân máu có thể hiệu quả với chất chuyển hóa của sofosbuvir, GS-331007, với tỉ lệ loại bỏ lên đến 53%.

Quên liều và xử trí

Nếu quên 1 liều nhưng trong vòng 18 tiếng từ thời điểm cần uống, bệnh nhân cần uống thuốc sớm nhất có thể và sau đó sử dụng thuốc theo lịch bình thường. Nếu quên uống thuốc quá 18 tiếng, bệnh nhân cần phải chờ đến lần uống thuốc tiếp theo. Bệnh nhân không được uống thuốc gấp đôi liều.