Mirtazapine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Mirtazapine (Mirtazapin).

Loại thuốc

Thuốc chống trầm cảm bốn vòng. 

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 15 mg, 30 mg và 45 mg.
• Viên nén bao phim: 15 mg, 30 mg và 45 mg. 
• Viên nén phân tán trong miệng: 15 mg, 30 mg và 45 mg.
• Dung dịch uống: 15mg/ml

Điều trị các đợt trầm cảm nặng.

Mirtazapine là thuốc chống trầm cảm bốn vòng, hoạt động bằng tác dụng đối kháng α2 tiền synap tại trung ương, làm tăng dẫn truyền thần kinh noradrenergic và serotonergic trung ương. Việc tăng cường dẫn truyền thần kinh serotonergic được qua trung gian các thụ thể 5HT1.

Mặt khác, Mirtazapin còn đối kháng mạnh thụ thể 5HT2 và 5HT3 của serotonin đồng thời đối kháng ở mức độ trung bình với thụ thể muscarinic. Mirtazapin có tác dụng gây ngủ do đối kháng mạnh thụ thể H1 của histamin và có tác dụng gây hạ huyết áp tư thế do đối kháng thụ thể α1-adrenergic ở ngoại vi.

Hấp thu

Mirtazapin hấp thu nhanh và tốt qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng đường uống khoảng 50%. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được khoảng 2 giờ sau khi dùng thuốc. Thức ăn ảnh hưởng không đáng kể đến hấp thu thuốc. Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được sau 3 - 4 ngày dùng thuốc.

Phân bố

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của mirtazapin khoảng 85%.

Chuyển hóa

Mirtazapin được chuyển hóa mạnh bước đầu ở gan, chủ yếu theo con đường demethyl hóa và hydroxyl hóa sau đó được liên hợp với acid glucuronic. CYP2D6, CYP1A2 và CYP3A4 là các isoenzym chính tham gia vào quá trình chuyển hóa mirtazapin. Trong các dẫn chất chuyển hóa, dẫn chất N-demethyl còn giữ được hoạt tính chống trầm cảm.

Thải trừ

Mirtazapin thải trừ qua nước tiểu (75%) và phân (15%). Thời gian bán thải trong huyết tương từ 20- 40h. Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm cho thấy mirtazapin qua được nhau thai. Thuốc cũng được bài xuất vào sữa mẹ. 

Hệ số thanh thải của mirtazapin giảm ở người suy gan và suy thận. Ở bệnh nhân suy gan khi uống liều duy nhất 15 mg, hệ số thanh thải của mirtazapin giảm khoảng 35% ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và trung bình so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường; nồng độ trung bình của mirtazapin huyết tương tăng khoảng 55%.

Ở bệnh nhân suy thận, sau khi uống liều duy nhất 15 mg mirtazapin ở bệnh nhân suy thận vừa (Clcr < 40 ml/phút) và nặng (Clcr < 10 ml/phút), hệ số thanh thải của mirtazapin giảm theo thứ tự khoảng 30% và 50% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường; nồng độ trung bình của mirtazapin huyết tương tăng theo thứ tự khoảng 55% và 115%.

Không được phối hợp mirtazapin với các thuốc ức chế monoamino oxidase (IMAO) (tăng huyết áp kịch phát, trụy mạch, độc tính trên thần kinh trung ương), với linezolid (nguy cơ xuất hiện hội chứng serotonin với biểu hiện sốt cao, tăng phản xạ, giật cơ, biến đổi trạng thái tâm trí), với metoclopramid (nguy cơ phản ứng ngoại tháp). Bệnh nhân không được sử dụng thuốc ức chế monoamino oxidase trong vòng 14 ngày trước khi dùng mirtazapin.

Tăng tác dụng và độc tính của mirtazapin: Venlafaxin, tramadol, olanzapin, fluoxetin, fluvoxamin, procarbazin (nguy cơ xuất hiện hội chứng serotonin với biểu hiện sốt cao, tăng phản  xạ, giật cơ, biến đổi trạng thái tâm trí), diazepam (ức chế các kỹ năng vận động), rượu (ức chế tâm thần - vận động), các thuốc ức chế enzym chuyển hóa thuốc CYP3A4, CYP2D6  và CYP1A2 (cimetidin, các dẫn chất azole chống nấm, các thuốc kháng protease của virus HIV, erythromycin (làm tăng nồng độ trong máu và có thể làm tăng độc tính của mirtazapin).

Giảm tác dụng của mirtazapin hoặc của thuốc khác: Clonidin (làm giảm tác dụng hạ huyết áp của clonidin), các thuốc cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc như carbamazepin, phenytoin (làm giảm nồng độ trong máu dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của mirtazapin).

Tiền sử quá mẫn với mirtazapin.

Đã sử dụng thuốc ức chế monoaminooxydase (IMAO) trong vòng 10 ngày trước đó.

Liều dùng

Người lớn

Điều trị bệnh trầm cảm nặng: Liều khởi đầu 15 mg/ngày, nếu không có đáp ứng lâm sàng rõ có thể tăng tới liều tối đa 45 mg, với khoảng cách ít nhất 1 - 2 tuần giữa các lần thay đổi liều do thời gian bán thải trừ của thuốc dài. 

Thời gian tối ưu điều trị duy trì thuốc chống trầm cảm chưa được xác định rõ. Cần duy trì điều trị ít nhất 6 tháng đối với một đợt trầm cảm cấp. Cần giảm liều từ từ mirtazapin trước khi ngừng thuốc để tránh hội chứng cai thuốc.

Đối tượng khác 

Suy gan, suy thận: Cần cân nhắc giảm liều cho bệnh nhân suy gan (độ thanh thải của mirtazapin giảm 30%) và bệnh nhân suy thận (độ thanh thải của mirtazapin giảm từ 30 - 50%).

Cách dùng

Sử dụng 1 lần trước khi đi ngủ hoặc chia làm 2 lần (1 lần buổi sáng, 1 lần liều cao buổi tối trước khi đi ngủ).

Khi sử dụng viên nén phân tán trong miệng, chỉ lấy viên thuốc ra khỏi bao bì ngay trước khi dùng thuốc. Dùng tay khô lấy viên nén ra khỏi bao bì, sau đó đặt nhẹ nhàng trên lưỡi để hòa tan rồi nuốt cùng với nước bọt, không cần dùng thêm nước hay chất lỏng nào khác để uống thuốc. Lưu ý không bẻ vỡ viên trước khi dùng.

Thường gặp 

Ngủ gà, chóng mặt, ác mộng, lú lẫn, mệt mỏi,

Tăng cholesterol huyết thanh, tăng triglycerid huyết thanh,

Nôn, buồn nôn, chán ăn, đau thượng vị, táo bón, khô miệng, tăng cảm giác thèm ăn, tăng cân.

Tăng huyết áp, giãn mạch, phù ngoại vi, phù. Tiểu tiện nhiều lần.

Đau cơ, đau lưng, đau khớp, run, cảm giác yếu chi. Khó thở, hội chứng giả cúm.

Hiếm gặp

Mất bạch cầu hạt, mất nước, tăng transaminase, giảm bạch cầu trung tính, hạ huyết áp tư thế, co giật, xoắn đỉnh, giảm cân, giảm natri huyết, hội chứng ngoại tháp.

Lưu ý chung

Thận trọng khi sử dụng mirtazapin cho bệnh nhân dưới 18 tuổi do có nguy cơ cao tự sát hoặc các hành vi chống đối. 

Nguy cơ tự sát cũng có thể xuất hiện ở người lớn bị trầm cảm điều trị bằng mirtazapin. Nguy cơ tự sát tăng trong những ngày đầu điều trị do đó phải theo dõi chặt bệnh nhân trong 1-2 tháng đầu điều trị. Cần thông báo cho gia đình bệnh nhân để theo dõi những hành vi bất thường của bệnh nhân như: Kích động, cáu gắt, chống đối.

Thận trọng với bệnh nhân có bệnh mạch vành, bệnh mạch não hoặc các bệnh lý khác vì có thể gây hạ huyết áp tư thế. 

Thận trọng với bệnh nhân suy gan. Cần ngừng thuốc ngay nếu xuất hiện vàng da trong quá trình điều trị.

Thận trọng với bệnh nhân suy thận trung bình và nặng. 

Cần nghỉ ít nhất 2 tuần kể từ khi ngừng điều trị bằng mirtazapin trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế monoamino oxidase (IMAO) để tránh xuất hiện hội chứng serotonin. Tương tự cần nghỉ ít nhất 2 tuần kể từ khi ngừng điều trị bằng IMAO trước khi bắt đầu điều trị bằng mirtazapin.

Thận trọng với những bệnh nhân có tiền sử hưng cảm hoặc hưng cảm nhẹ do nguy cơ kích hoạt các trạng thái này có thể xảy ra khi dùng mirtazapin.

Thận trọng với bệnh nhân có tiền sử động kinh.

Do có hoạt tính đối kháng muscarinic yếu, cần thận trọng khi sử dụng mirtazapin cho bệnh nhân có rối loạn tiểu tiện, glaucome góc mở hoặc có tăng nhãn áp.

Cần cảnh báo bệnh nhân về các dấu hiệu của ức chế tủy xương như sốt, đau họng, viêm miệng hoặc các triệu chứng khác của nhiễm khuẩn. Nếu xuất hiện các dấu hiệu này trong quá trình điều trị nên ngừng thuốc ngay và làm xét nghiệm công thức máu cho bệnh nhân. 

Cần giảm liều từ từ khi dừng điều trị bằng mirtazapin, tránh ngừng thuốc đột ngột để tránh hội chứng cai thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Số liệu còn hạn chế liên quan đến việc sử dụng mirtazapin cho phụ nữ mang thai, chưa thấy thuốc làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh. Cần thận trọng khi kê đơn cho phụ nữ mang thai, đặc biệt ở thời điểm sinh hoặc trước khi sinh một thời gian ngắn để đề phòng hội chứng cai thuốc ở trẻ sơ sinh.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Mirtazapin được bài xuất với một lượng nhỏ vào sữa và có thể gây ra các tác dụng không mong muốn cho trẻ đang bú sau một thời gian dài phơi nhiễm với thuốc. Vì vậy cần hết sức thận trọng khi sử dụng mirtazapin cho phụ nữ đang cho con bú. Việc cân nhắc có sử dụng thuốc trong thời kỳ cho con bú hay không cần dựa trên cân bằng giữa lợi ích của việc trẻ được bú sữa mẹ với lợi ích của việc mẹ được điều trị bằng thuốc chống trầm cảm.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Triệu chứng chóng mặt có thể xuất hiện trong giai đoạn đầu điều trị mirtazapin, vì vậy nên tránh lái xe và vận hành máy móc trong giai đoạn này.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Ít có khả năng gây độc nặng nếu chỉ sử dụng liều đơn mirtazapin. 

Triệu chứng: Ức chế hệ thần kinh trung ương gây mất định hướng, buồn ngủ; nhịp tim nhanh, tăng hoặc giảm huyết áp.

Cách xử lý khi quá liều

Chưa có phương pháp giải độc đặc hiệu, chủ yếu điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Cân nhắc việc sử dụng than hoạt và rửa dạ dày để loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu trong đường tiêu hóa nếu bệnh nhân còn tỉnh táo. Chống chỉ định dùng ipeca để gây nôn. Xử trí tụt huyết áp (nếu có) bằng truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 0,9% (10 - 20 ml/kg), dùng thuốc vận mạch (dopamin hoặc noradrenalin). Theo dõi tim, huyết áp, chức năng hệ thần kinh trung ương, enzym gan. Theo dõi tình trạng mất nước, điện giải nếu có nôn, tiêu chảy nhiều.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định