Theophylline: Thuốc giãn phế quản

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Theophylline (Theophylin)

Loại thuốc

Thuốc giãn phế quản.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang: 100 mg, 200 mg.
• Viên nang giải phóng kéo dài: 50 mg, 60 mg, 65 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 130 mg, 200 mg, 250 mg, 260 mg, 300 mg, 400 mg.
• Viên nén: 100 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg.
• Viên nén giải phóng kéo dài: 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg.
• Sirô: 50 mg/5 ml.
• Dung dịch: 27 mg/5 ml, 50 mg/5 ml.
• Theophylline (khan), đường trực tràng: Viên đạn đặt trực tràng 350 mg.
• Thuốc truyền tĩnh mạch: 0,4 mg/ml (400 mg); 0,8 mg/ml (400 và 800 mg); 1,6 mg/ml (400 và 800 mg); 2 mg/ml (200 mg); 3,2 mg/ml (800 mg); 4 mg/ml (200 và 400 mg) (theophylline khan trong dextrose 5%).

• Điều trị triệu chứng và tắc nghẽn đường thở còn hồi phục do hen mãn tính hoặc do các bệnh phổi mạn tính khác: Không khuyến cáo dùng theophylline uống làm thuốc điều trị lâu dài bệnh hen phế quản ở trẻ em ≤ 5 tuổi; đã được sử dụng có hiệu quả khi thêm vào (nhưng không được ưa chuộng) cho trẻ lớn hơn hoặc người lớn khi điều trị hen phế quản nặng cùng với thuốc hít hoặc uống glucocorticoid. Không khuyến cáo dùng theophylline điều trị hen tiến triển (đợt hen nặng).
• Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD): Theophylline (chế phẩm uống tác dụng kéo dài) có thể thêm hoặc thay thế liệu pháp các thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài (như tiotropium, hoặc chất chủ vận chọn lọc beta 2 hít).
• Điều trị thất trái và suy tim sung huyết (chế phẩm uống tác dụng kéo dài).
• Cơn ngừng thở ở trẻ thiếu tháng.

Theophylline là một xanthin có tác dụng trực tiếp làm giãn cơ trơn phế quản, làm giảm co thắt phế quản và kích thích hô hấp. Thuốc kích thích cơ tim và hệ TKTW, làm giảm sức cản ngoại vi và áp lực tĩnh mạch, gây lợi tiểu.

Các cơ chế tác dụng dược lý của theophylline được đề xuất bao gồm: (1) ức chế phosphodiesterase, do đó làm tăng AMP vòng nội bào, (2) tác dụng trực tiếp trên nồng độ calci nội bào, (3) tác dụng gián tiếp trên nồng độ calci nội bào thông qua tăng phân cực màng tế bào, (4) đối kháng thụ thể adenosin, đối kháng prostaglandin.

Theophylline thường được dùng hỗ trợ cùng thuốc chủ vận beta 2 và corticosteroid ở người bệnh cần thêm tác dụng giãn phế quản.

Hấp thu

Theophylline hấp thu nhanh và hoàn toàn dưới dạng chế phẩm lỏng, viên nang, viên nén không bao. Nồng độ đỉnh huyết thanh đạt được trong 1 - 2 giờ. Sự hấp thu các chế phẩm giải phóng chậm khác nhau đáng kể.

Phân bố

Theophylline phân bố nhanh vào các dịch ngoài tế bào và các mô cơ thể và đạt cân bằng phân bố 1 giờ sau một liều tiêm tĩnh mạch. Thuốc thâm nhập một phần vào hồng cầu. Thể tích phân bố là 0,45 lít/kg (0,3 - 0,7 lít/kg). Thuốc qua được nhau thai và phân bố được vào sữa mẹ.

Thuốc liên kết protein huyết tương khoảng 40 - 60%, nhưng giảm ở trẻ sơ sinh hoặc người lớn bị bệnh gan.

Chuyển hóa

Theophylline chuyển hóa ở gan thành acid 1,3-dimethyluric, acid 1-methyluric và 3-methylxanthin. Khử methyl thành 3-methylxanthin (có thể thành 1-methylxanthin) được xúc tác bởi cytochrom P450 isoenzym CYP1A2; hydroxyl hóa thành acid 1,3-dimethyluric được xúc tác bởi CYP2E1 và CYP3A3.

Thải trừ

Theophylline và các chất chuyển hóa thải trừ chủ yếu qua thận. Lượng nhỏ theophylline không chuyển hóa được bài tiết trong phân.

Thời gian bán thải trong huyết thanh của theophylline ở người lớn bị hen nhưng mạnh khỏe, không hút thuốc là 7 - 9 giờ, ở trẻ em là 3 - 5 giờ, ở người hút thuốc lá là 4 - 5 giờ, ở trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non là 20 - 30 giờ và ở người già không hút thuốc là 10 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Tránh phối hợp theophylline với conivaptan, deferasirox, lobenguan.

Theophylline làm tăng thải trừ lithi và có thể làm giảm hiệu lực điều trị của lithi.

Theophylline có thể biểu lộ độc tính hiệp đồng với ephedrin và những thuốc tác dụng giống thần kinh giao cảm khác và khi dùng đồng thời, những thuốc này có thể làm cho người bệnh càng dễ có loạn nhịp tim.

Cimetidin, liều cao alopurinol, thuốc tránh thai uống, propranolol, ciprofloxacin, erythromycin, fluvoxamin và troleandomycin, disulfiram có thể làm tăng nồng độ theophylline huyết thanh do làm giảm độ thanh thải theophylline.

Rifampicin có thể làm giảm nồng độ theophylline huyết thanh do làm tăng độ thanh thải theophylline ở gan.

Việc dùng đồng thời theophylline với phenytoin, carbamazepin hoặc barbiturat có thể dẫn đến giảm nồng độ trong huyết thanh của một hoặc của cả hai thuốc do làm tăng chuyển hóa ở gan.

Methotrexat có thể làm giảm độ thanh thải theophylline, cần theo dõi nồng độ theophylline huyết tương.

Độ thanh thải của theophylline có thể giảm do tương tác với các thuốc như alopurinol, một vài thuốc chống loạn nhịp, cimetidin, disulfiram, fluvoxamin, interferon alpha, thuốc kháng khuẩn nhóm macrolid và quinolon, thuốc tránh thai uống, tiabendazol và viloxazin. Liều của theophylline có thể phải giảm.

Phenytoin và một vài thuốc chống động kinh khác, ritonavir, rifampicin và sulfinpyrazon có thể làm tăng thanh thải theophylline.

Các xanthin có thể gây hạ kali huyết trầm trọng do hạ oxi huyết hoặc hết hợp với thuốc chủ vận beta 2, corticosteroid, thuốc lợi tiểu. Độc tính hiệp đồng khi dùng theophylline cùng halothan hoặc ketamin, và theophylline có thể đối kháng tác dụng với adenosin và cạnh tranh thuốc chẹn thần kinh cơ.

Tương tác với thực phẩm

Hút thuốc lá và cần sa làm tăng thanh thải theophyllinee, bao gồm cả tiếp xúc với khói thuốc thụ động. Cần chú ý cẩn thận đến việc giảm liều và theo dõi thường xuyên nồng độ theophyllinee trong huyết thanh.

Không dùng thuốc Theophylline cho các trường hợp sau:

• Quá mẫn với các xanthin hoặc các thành phần của thuốc.
• Bệnh loét dạ dày tá tràng đang hoạt động, co giật, động kinh không kiểm soát.
• Bệnh nhân rối loạn chuyển hóa porphyrin.
• Dạng uống tác dụng kéo dài: Chống chỉ định dùng đồng thời với ephedrin ở trẻ em dưới 6 tuổi (hoặc dưới 22 kg), trẻ em dưới 6 tháng tuổi.

Liều dùng

Người lớn

• Liều theophylline phải tính theo từng người bệnh, dựa trên nồng độ thuốc ổn định trong huyết thanh và cân nặng lý tưởng.
• Đối với người béo phì, liều lượng được tính theo cân nặng lý tưởng của người bình thường tương ứng.

Triệu chứng cấp:

Liều tấn công (liều nạp):

• Đợt cấp của hen phế quản: Tuy theophylline có thể dùng để làm đỡ các triệu chứng của hen, nhưng hiện nay không được dùng để điều trị đợt cấp của hen.
• Điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: Theophylline được coi là liệu pháp tiêm tĩnh mạch hàng hai trong khoa cấp cứu hoặc trong bệnh viện khi điều trị bằng các thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn ít kết quả.
• Nếu người bệnh không dùng theophylline trong vòng 24 giờ trước đó: Liều nạp là 4,6 mg/kg (tương đương 5,8 mg aminophylin) tiêm tĩnh mạch hoặc 5 mg/kg uống. Liều nạp sao cho đạt nồng độ thuốc trong huyết thanh xấp xỉ 10 microgam/ml.

Chú ý: Trung bình cứ mỗi liều 1 mg/kg làm nồng độ Theophylline huyết tăng 2 microgam/ml.

Nếu người bệnh đã dùng theophylline trong vòng 24 giờ trước đó: Không khuyến cáo liều nạp nếu chưa xác định nồng độ theophylline huyết thanh. Liều nạp được tính theo công thức sau:

Liều = (Nồng độ theophylline huyết thanh mong muốn - Nồng độ theophylline huyết thanh đo được) × Vd.

Liều duy trì:

• Người lớn 16 - 60 tuổi (khỏe mạnh, không hút thuốc): 0,4 mg/kg/ giờ, tối đa 900 mg/ngày, trừ khi nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp cần dùng liều lớn hơn.

Bệnh mạn tính:

• Hướng dẫn mới nhất cho rằng nên dùng liều theophylline thấp hơn, không dùng liều > 10 mg/kg/ngày cho trẻ ≥ 1 tuổi hoặc người lớn.
• Dung dịch uống: Liều đầu tiên 300 mg/ngày, chia thành nhiều liều, dùng cách nhau 6 - 8 giờ.
• Liều duy trì: 400 - 600 mg/ngày (tối đa 600 mg/ngày).
• Uống viên giải phóng kéo dài: Liều đầu tiên: 300 - 400 mg, 1 lần/ngày; liều duy trì là 400 - 600 mg, 1 lần/ngày (tối đa 600 mg/ngày).
• Kiểm tra lại nồng độ theophylin huyết thanh sau uống thuốc 3 ngày hoặc sau tiêm tĩnh mạch 12 giờ (trẻ em), 24 giờ (người lớn). Bệnh nhân duy trì liều uống có thể phải đánh giá lại cứ sau khoảng 6 - 10 tháng dùng thuốc.

Trẻ em

Triệu chứng cấp:

Liều nạp:

Giống liều người lớn.

Liều duy trì:

Trẻ nhỏ 6 - 52 tuần tuổi: Liều (mg/kg/giờ) = 0,008 × tuổi (tính theo tuần) + 0,21.

• Trẻ 1 - 9 tuổi: 0,8 mg/kg/giờ.
• Trẻ 9 - 12 tuổi: 0,7 mg/kg/giờ.
• Trẻ 12 - 16 tuổi (hút thuốc hoặc hút cần sa): 0,7 mg/kg/giờ.
• Trẻ 12 - 16 tuổi (không hút thuốc): 0,5 mg/kg/giờ, tối đa 900 mg/ngày, trừ khi nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp cần dùng liều lớn hơn.

Bệnh mãn tính:

Dung dịch uống:

• Trẻ < 1 tuổi: Liều được điều chỉnh theo nồng độ đỉnh ổn định Theophylline huyết thanh.
• Trẻ đẻ đủ tháng và < 26 tuần tuổi: Tổng liều hàng ngày (mg) = [(0,2 × số tuần tuổi) + 5] × thể trọng (kg); chia thành 3 liều, dùng cách nhau 8 giờ.
• Trẻ đẻ đủ tháng và ≥ 26 tuần tuổi và < 52 tuần tuổi: Tổng liều hàng ngày (mg) = [(0,2 × số tuần tuổi) + 5] × thể trọng (kg); chia thành 4 liều, dùng cách nhau 6 giờ.
• Trẻ ≥ 1 tuổi và < 45 kg: Liều đầu tiên: 10 - 14 mg/kg/ngày (tối đa 300 mg/ngày), chia thành nhiều liều, dùng cách nhau 4 - 6 giờ. Liều duy trì: Tới 20 mg/kg/ngày (tối đa 600 mg/ngày).
• Trẻ > 45 kg: Liều như người lớn.

Viên uống giải phóng kéo dài:

• Trẻ ≥ 1 tuổi và < 45 kg: Đầu tiên: 10 - 14 mg/kg, 1 lần/ngày (tối đa 300 mg/ngày); liều duy trì tới 20 mg/kg/ngày (tối đa 600 mg/ngày).
• Trẻ em > 45 kg: Liều như người lớn.

Đối tượng khác

Liều duy trì người lớn trên 60 tuổi: 0,3 mg/kg/giờ, tối đa 400 mg/ngày trừ khi nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp cần dùng liều lớn hơn, theo dõi cẩn thận và giảm liều (khi cần).

Suy gan:

• Độ thanh thải của thuốc có thể giảm 50% hoặc nhiều hơn ở những bệnh nhân xơ gan, viêm gan cấp, ứ mật. Phải chú ý theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh để giảm liều thích hợp.

Suy thận:

• Không cần điều chỉnh liều cho người suy thận ở người lớn và trẻ em > 3 tháng tuổi. Cần chú ý cẩn thận đến việc giảm liều và theo dõi thường xuyên nồng độ theophyllinee trong huyết thanh ở trẻ sơ sinh bị suy giảm chức năng thận.

Cách dùng

• Uống: Thuốc có thể uống trước hoặc sau bữa ăn, với một cốc nước đầy, hoặc uống cùng thuốc kháng acid để giảm thiểu kích ứng tại chỗ. Thuốc giải phóng chậm không được nhai hoặc nghiền thuốc.
• Tĩnh mạch: Thuốc có thể tiêm tĩnh mạch rất chậm (trong vòng 20 - 30 phút, liều nạp trên 30 phút) dạng không pha loãng, hoặc tiêm truyền tĩnh mạch chậm sau khi đã pha thuốc vào một lượng lớn dịch truyền (tốc độ truyền không quá 25 mg/phút).
• Thuốc đạn theophylline bình thường không nên dùng vì hấp thu và tích lũy thất thường không dự đoán được.
• Theophylline được dùng dưới dạng khan hoặc hydrat. Liều dùng của thuốc thường được tính theo dạng khan. 1,1 mg theophylline hydrat tương đương với 1 mg theophylline.

Thường gặp

Nhịp tim nhanh, tình trạng kích động, bồn chồn, buồn nôn, nôn.

Ít gặp

Mất ngủ, kích thích, động kinh, ban da, kích ứng dạ dày, run, phản ứng dị ứng.

Hiếm gặp

Không có thông tin.

Không xác định tần suất

Rối loạn nhịp tim, tăng calci huyết, huyết khối tĩnh mạch hoặc viêm tĩnh mạch kéo dài từ chỗ tiêm, thoát mạch.

Lưu ý chung

• Không tiêm tĩnh mạch theophylline cho người bệnh đã dùng theophylline uống vì có thể xảy ra loạn nhịp tim gây tử vong. Bao giờ cũng phải bắt đầu điều trị hen với thuốc kích thích beta 2 và corticosteroid.
• Không dùng đồng thời theophylline với những thuốc xanthin khác.
• Những người hút thuốc có thể cần liều lớn hơn hoặc nhiều lần hơn, vì độ thanh thải theophylline có thể tăng và nửa đời giảm ở người nghiện thuốc lá so với người không hút thuốc.
• Dùng thận trọng theophylline ở người có loét dạ dày, tăng năng tuyến giáp, tăng nhãn áp, đái tháo đường, giảm oxygen máu nặng, tăng huyết áp, động kinh.
• Dùng thận trọng theophylline cho người có đau thắt ngực hoặc thương tổn cơ tim vì khi cơ tim bị kích thích có thể có hại. Vì theophylline có thể gây loạn nhịp và/hoặc làm xấu thêm loạn nhịp có sẵn, bất cứ một thay đổi đáng kể nào về tần số và/hoặc nhịp tim đều cần theo dõi điện tâm đồ và các thăm khám khác.
• Do hấp thu và tích lũy thất thường và không thể tiên đoán, nên thuốc đạn trực tràng theophylline có khuynh hướng gây độc nhiều hơn những dạng thuốc khác và do đó thường không được sử dụng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Theophylline dễ dàng vào nhau thai. Tuy chưa thấy có bằng chứng độc hại đối với thai khi mẹ dùng theophylline, thận trọng ở người mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Theophylline phân bố trong sữa mẹ và có thể gây ADR nghiêm trọng ở trẻ nhỏ bú sữa, phải cân nhắc xem nên ngừng cho con bú hay ngừng dùng thuốc, căn cứ tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều Theophylline và xử trí

Quá liều và độc tính

Ngộ độc theophylline gây chán ăn, buồn nôn và thỉnh thoảng nôn, tiêu chảy, mất ngủ, kích thích, bồn chồn và đau đầu.

Những triệu chứng phân biệt về ngộ độc theophylline có thể gồm hành vi hưng cảm kích động, nôn thường xuyên, khát cực độ, sốt nhẹ, ù tai, đánh trống ngực, loạn nhịp, co giật.

Cách xử lý khi quá liều

Nếu co giật không xảy ra khi bị quá liều cấp tính, phải loại thuốc khỏi dạ dày ngay bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày, sau đó cho uống than hoạt và thuốc tẩy.

Khi người bệnh hôn mê, co giật, hoặc không có phản xạ hầu, có thể rửa dạ dày. Khi người bệnh đang trong cơn co giật, trước hết phải làm thông thoáng đường thở và cho thở oxygen, có thể điều trị cơn co giật bằng cách tiêm tĩnh mạch diazepam 0,1 - 0,3 mg/kg, tối đa đến 10 mg.

Cần phục hồi cân bằng nước và điện giải. Trong những tình huống đe dọa sự sống, có thể dùng phenothiazin đối với sốt cao khó chữa và propranolol đối với chứng tim đập quá nhanh. Không cần thẩm tách máu.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.