Các biến thể gen FOXP4 tiết lộ mối liên hệ di truyền mới với nguy cơ mắc COVID kéo dài

Các biến thể gen FOXP4 tiết lộ mối liên hệ di truyền mới với nguy cơ mắc COVID kéo dài, theo kết quả từ phân tích GWAS meta sử dụng dữ liệu từ 24 nghiên cứu trong khuôn khổ Long COVID Host Genetics Initiative. Những nghiên cứu này bao gồm dữ liệu thu thập tại Bắc Mỹ, châu Âu, Trung Đông và châu Á, với các định nghĩa nghiêm ngặt và mở rộng cho cả nhóm bệnh và nhóm đối chứng. Bằng cách so sánh các ca nhiễm SARS-CoV-2 có triệu chứng kéo dài với những người không gặp biến chứng hậu COVID, các nhà khoa học đã xác định được vai trò tiềm năng của FOXP4 trong cơ chế di truyền của hội chứng này, góp phần mở rộng hiểu biết về yếu tố nguy cơ và định hướng chiến lược điều trị trong tương lai.

Giới thiệu chung

Một nghiên cứu gần đây được công bố trên tạp chí Nature Genetics đã thực hiện phân tích toàn bộ hệ gen (GWAS) để làm sáng tỏ các cơ chế sinh học điều phối sự phát triển của hội chứng hậu COVID kéo dài (long COVID). Nghiên cứu đã tổng hợp dữ liệu từ 33 nhóm nghiên cứu GWAS độc lập, bao gồm 15.950 ca long COVID và 1.892.830 người đối chứng tại 19 quốc gia.

Kết quả nổi bật của nghiên cứu là mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biến thể gen FOXP4 với nguy cơ mắc long COVID – một mối liên hệ độc lập với mối liên hệ trước đây giữa FOXP4 và COVID-19 thể nặng, qua đó nhấn mạnh vai trò của sinh lý bệnh phổi trong sự phát triển của tình trạng này.

Phân tích nhân quả bằng phương pháp Mendel hóa ngẫu nhiên (Mendelian Randomization) cũng xác định mức độ nặng của nhiễm COVID-19 là một yếu tố nguy cơ gây COVID kéo dài. Điều này cho thấy COVID kéo dài là tình trạng không đồng nhất, chịu ảnh hưởng bởi sự tương tác giữa di truyền và yếu tố môi trường cá thể. Ước tính di truyền cho COVID kéo dài nhìn chung ở mức thấp (dao động từ 0,97% đến 12,36% tùy theo cách định nghĩa ca bệnh và đối chứng), nhấn mạnh vai trò đáng kể của các yếu tố không thuộc về di truyền.

Bối cảnh nghiên cứu

Đại dịch COVID-19 là một trong những thảm họa y tế công cộng lớn nhất trong lịch sử hiện đại, gây tử vong hàng loạt, tổn thất cơ sở hạ tầng và gián đoạn kinh tế - xã hội sâu rộng. Mặc dù các biện pháp giãn cách xã hội và vắc xin đã giúp kiểm soát dịch, nhưng một tỷ lệ lớn bệnh nhân hồi phục (ước tính từ 10% đến 70%) vẫn tiếp tục gặp phải các triệu chứng kéo dài hàng tháng đến nhiều năm, làm suy giảm nghiêm trọng chất lượng cuộc sống.

Tình trạng này được gọi là hội chứng hậu COVID cấp tính (PASC) hoặc COVID kéo dài, với các biểu hiện như mệt mỏi, rối loạn thần kinh, suy giảm chức năng hô hấp, rối loạn nhận thức và nhiều triệu chứng khác, thường xuất hiện trong vòng ba tháng sau khi khỏi bệnh COVID-19 và kéo dài ít nhất hai tháng (theo Tổ chức Y tế Thế giới - WHO).

Nhiều nghiên cứu trước đây đã xác định mức độ nặng của bệnh là một yếu tố nguy cơ cao cho chứng COVID kéo dài. Tuy nhiên, các cơ chế sinh học và yếu tố di truyền điều hòa sự phát triển của tình trạng COVID kéo dài vẫn còn chưa được hiểu rõ. Do đó, Sáng kiến Di truyền học COVID-19 Quốc tế (COVID-19 HGI) đã được thành lập nhằm điều tra mối liên hệ giữa di truyền, nguy cơ mắc và mức độ nặng của bệnh.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phân tích GWAS với phương pháp tổng hợp phân tích (meta-analysis) để xác định các biến thể di truyền liên quan đến nguy cơ COVID kéo dài. Đồng thời, nghiên cứu cũng đánh giá sự trùng lặp giữa các biến thể gen liên quan đến tình trạng COVID kéo dài và các bệnh lý khác (như bệnh tự miễn, rối loạn tâm thần) nhằm hiểu rõ kiến trúc di truyền chung.

Dữ liệu được thu thập từ 33 nghiên cứu thuộc mạng lưới COVID-19 HGI tại 19 quốc gia, với tổng cộng 15.950 ca long COVID và 1.892.830 người đối chứng. Trong đó, 24 nghiên cứu đầu tiên được sử dụng cho phân tích phát hiện ban đầu, với kết quả nổi bật là biến thể gen FOXP4 từ một phân tích meta bao gồm 3.018 ca long COVID (xác định bằng xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính) và 994.582 người đối chứng dân số. Phân tích meta lớn nhất bao gồm 6.450 ca bệnh (định nghĩa mở rộng) và 1.093.955 đối chứng. Chín nghiên cứu còn lại (9.500 ca và 798.835 đối chứng) dùng cho phân tích xác nhận.

Phân loại ca bệnh và đối chứng được thực hiện theo hướng dẫn của WHO. Nhóm đối chứng được chia nhỏ thành đối chứng dân số và đối chứng ca bệnh.

Mỗi nghiên cứu con thực hiện độc lập quá trình thu mẫu, giải trình tự gen, kiểm soát chất lượng và phân tích hiệp hội. Dữ liệu tóm tắt GWAS (gồm tuổi, giới, thành phần chính di truyền…) được sử dụng cho phân tích meta. Một phiên bản sửa đổi của quy trình phân tích meta từ nghiên cứu nền tảng của HGI (Nature, 2021) được sử dụng để ước lượng tương quan di truyền (sử dụng phần mềm LDSC v1.0.1).

Phân tích Mendel hóa ngẫu nhiên (MR) sử dụng mô hình IVW hiệu ứng cố định. Các biến thể gen quan trọng được phân tích chức năng bằng dữ liệu công khai, kết hợp với phân tích làm giàu con đường sinh học, phân tích xác nhận và tính toán điểm nguy cơ đa gen (polygenic risk score).

Kết quả nghiên cứu

Phân tích phát hiện ban đầu cho thấy các biến thể thuộc gen FOXP4 là yếu tố nguy cơ có ý nghĩa thống kê đối với COVID kéo dài. Biến thể rs9367106-C được xác định là biến thể chính với OR = 1,63. Tần suất của biến thể này khác nhau đáng kể giữa các quần thể di truyền - từ 1,6% ở người châu Âu không phải Phần Lan đến 36% ở người Đông Á - điều này ảnh hưởng đến sức mạnh thống kê của các nghiên cứu theo từng vùng.

Phân tích xác nhận cũng ủng hộ mối liên quan với rs9367106 (ví dụ: OR = 1,13 ở một mẫu độc lập, OR = 1,21 trong nhóm MVP). Biến thể rs9381074 được cho là có thể là biến thể gây bệnh tại FOXP4, với vai trò chức năng quan trọng ở nhiều quần thể khác nhau. Đặc biệt, người mang đồng hợp tử FOXP4 có nguy cơ mắc COVID kéo dài cao hơn rõ rệt (OR = 5,64).

FOXP4 là một yếu tố phiên mã chủ yếu biểu hiện ở phổi và tế bào miễn dịch, trước đây từng liên quan đến COVID-19 thể nặng và ung thư phổi. FOXP4 tiếp tục được xác định trong nghiên cứu này nhấn mạnh mối liên hệ chặt chẽ giữa bệnh lý phổi và COVID kéo dài. Dữ liệu quan sát cho thấy bệnh nhân mắc COVID kéo dài có mức biểu hiện FOXP4 trong máu cao hơn nhóm đối chứng. Phân tích di truyền cũng chỉ ra rằng các biến thể điều hòa biểu hiện FOXP4 có liên quan nhân quả đến COVID kéo dài.

MR xác định mức độ nặng của COVID-19 là yếu tố nguy cơ gây COVID kéo dài. Mối liên hệ giữa hút thuốc và COVID kéo dài chỉ mang ý nghĩa danh nghĩa và không có ý nghĩa sau hiệu chỉnh đa biến, điều này cho thấy một số yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được và có khả năng can thiệp trong tương lai. Nghiên cứu cũng ghi nhận vắc xin có hiệu quả bảo vệ chống lại COVID kéo dài, phù hợp với các nghiên cứu dịch tễ học trước đó. Tuy nhiên, trong phân tích phụ với nhóm đã tiêm vắc xin, mối liên quan giữa FOXP4 và COVID kéo dài không còn có ý nghĩa, nhưng mẫu nghiên cứu nhỏ (chỉ 40 ca) nên không thể đưa ra kết luận chắc chắn.

Ngoài ra, nguy cơ liên quan đến FOXP4 có vẻ mạnh hơn ở thời điểm trước khi tiêm chủng đại trà và với các biến thể virus ban đầu như chủng gốc (wild-type) và Alpha.

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng cho thấy các biến thể gen FOXP4 tiết lộ mối liên hệ di truyền mới với nguy cơ mắc COVID kéo dài. Các phát hiện còn cho thấy sự phức tạp của COVID kéo dài: Từ sự khác biệt trong tần suất alen nguy cơ giữa các quần thể, nguy cơ tăng cao khi mang đồng hợp tử FOXP4, đến sự biến đổi nguy cơ theo thời điểm tiêm chủng và chủng virus, cùng với ước tính di truyền thấp, tất cả cho thấy sự tương tác sâu sắc giữa yếu tố di truyền và môi trường.