Azacitidine: Thuốc điều trị hội chứng loạn sản tủy

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Azacitidine

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư; một chất tương tự nucleoside pyrimidine tổng hợp của cytidine.

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột pha hỗn dịch tiêm chứa 100 mg azacitidine.

Viên uống có hàm lượng azacitidine: 200 mg; 300 mg.

Thuốc Azacitidine được chỉ định điều trị bệnh nhân người lớn không đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tạo máu như:

• Hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic syndromes – MDS) trung bình-2 và nguy cơ cao theo Hệ thống Chấm điểm Tiên lượng Quốc tế (IPSS).
• Bệnh bạch cầu myelomonocytic mãn tính với 10 - 29% tế bào blast mà không có rối loạn tăng sinh tủy.
• Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ với 20 - 30% tế bào blast và loạn sản đa dòng, theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).
• Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ trên 30% tế bào blast theo phân loại của WHO.

Thuốc Azacitidine được cho là có tác dụng chống ung thư bằng nhiều cơ chế bao gồm gây độc tế bào trên các tế bào tạo máu bất thường trong tủy xương và giảm methyl hóa DNA. Tác dụng gây độc tế bào của azacitidine có thể do nhiều cơ chế, bao gồm ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein, kết hợp thành RNA và DNA, và kích hoạt các con đường tổn thương DNA.

Các tế bào không tăng sinh tương đối không nhạy cảm với azacitidine. Việc kết hợp azacitidine vào DNA dẫn đến việc bất hoạt DNA methyltransferase, dẫn đến hiện tượng hypomethyl hóa DNA và gây độc tế bào trực tiếp trên các tế bào tạo máu bất thường trong tủy xương.

Hấp thu

Hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng 0,5 giờ. Khả dụng sinh học là 89% so với liều tiêm tĩnh mạch.

Phân phối

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố trung bình là 76 ± 26 L, và độ thanh thải toàn thân là 147 ± 47 L/ h.

Chuyển hóa

Nghiên cứu in vitro cho thấy azacitidine có thể được chuyển hóa ở gan. Azacitidine trải qua quá trình thủy phân và khử amin tự phát qua trung gian cytidine deaminase.

Thải trừ

Azacitidine được đào thải nhanh khỏi huyết tương với thời gian bán thải trung bình sau khi tiêm dưới da là 41 ± 8 phút.

Không có sự tích tụ xảy ra sau khi tiêm dưới da 75 mg/m2 azacitidine một lần mỗi ngày trong 7 ngày. Bài tiết qua nước tiểu là con đường thải trừ chủ yếu của azacitidine hoặc các chất chuyển hóa. Thời gian bán thải khoảng 4 giờ.

Tương tác Azacitidine với các thuốc khác

Không biết liệu chuyển hóa của thuốc azacitidine có bị ảnh hưởng bởi các chất ức chế hoặc chất cảm ứng đã biết của các enzym ở microsom gan hay không.

Không biết liệu azacitidine có ức chế isoenzyme CYP hay không. Thuốc Azacitidine không cảm ứng CYP isoenzyme 1A2, 2C19, 3A4, hoặc 3A5 trong ống nghiệm.

Không có nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc nào với azacitidine cho đến nay.

Tương kỵ

Không tương thích với các dung dịch có chứa natri bicarbonate, hetastarch, dung dịch dextrose.

Không dùng thuốc Azacitidine cho các trường hợp sau:

• Quá mẫn với azacitidine hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Khối u gan ác tính tiến triển.
• Phụ nữ cho con bú.

Liều dùng thuốc Azacitidine

Người lớn

Hội chứng rối loạn sinh tủy:

Chu kỳ đầu: 75 mg/m2 tiêm truyền hoặc tiêm dưới da hàng ngày trong 7 ngày; lặp lại chu kỳ sau mỗi 4 tuần.

Sau 2 chu kỳ, có thể tăng liều lên 100 mg/m2 nếu không thấy tác dụng bất lợi và nếu không có độc tính nào khác ngoài buồn nôn và nôn.

Thời gian điều trị tối thiểu từ 4 đến 6 chu kỳ, mặc dù có thể cần thêm các chu kỳ điều trị khác để đạt được đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần.

Bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy:

Chu kỳ đầu: 75 mg/m2 tiêm truyền hoặc tiêm dưới da hàng ngày trong 7 ngày; lặp lại chu kỳ sau mỗi 4 tuần. Sau 2 chu kỳ, có thể tăng liều lên 100 mg/m2 nếu không thấy tác dụng có lợi và nếu không có độc tính nào khác ngoài buồn nôn và nôn.

Thời gian điều trị tối thiểu từ 4 đến 6 chu kỳ. Có thể tiếp tục điều trị nếu bệnh nhân có đáp ứng điều trị.

Điều chỉnh liều lượng đối với độc tính huyết học ở bệnh nhân khi bắt đầu điều trị với bạch cầu ≥ 3000/mm3, ANC ≥ 1500/mm3 và số lượng tiểu cầu ≥ 75.000/mm3.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em < 16 tuổi.

Đối tượng khác

Người cao tuổi:

Không có sự khác biệt đáng kể về độ an toàn và hiệu quả so với người trẻ tuổi.

Không cần điều chỉnh liều. Cần đánh giá chức năng thận định kỳ khi sử dụng thuốc, vì azacitidine và các chất chuyển hóa của nó được thải trừ qua thận và bệnh nhân lớn tuổi nguy cơ bị giảm chức năng thận.

Suy thận:

Nếu có sự gia tăng BUN hoặc creatinin huyết thanh, nên trì hoãn chu kỳ tiếp theo cho đến khi các giá trị trở về bình thường hoặc bắt đầu và giảm liều 50% cho liệu trình tiếp theo.

Nên theo dõi chặt chẽ độc tính.

Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin ClCr < 30 mL/phút) không ảnh hưởng lớn đến việc sử dụng với azacitidine khi dùng đường tiêm dưới da. Do đó, có thể dùng azacitidine cho bệnh nhân suy thận mà không cần điều chỉnh liều theo chu kỳ 1.

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân suy thận nặng.

Suy gan:

Có khả năng gây độc cho gan ở những bệnh nhân bị suy gan nặng từ trước, thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh gan.

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân rối loạn sinh tủy (MDS) và suy gan.

Cách dùng

Được sử dụng bằng đường uống, có thể uống cùng thức ăn hoặc không.

Đường tiêm dạng hỗn dịch:

Pha loãng lọ 100 mg azacitidine với 4 mL nước vô trùng để tiêm để tạo hỗn dịch tiêm.

Tiêm dưới da vào đùi, bụng, hoặc cánh tay trên; luân phiên các vị trí tiêm.

Tiêm các mũi tiêm mới cách vị trí cũ ≥ 2,54 cm (1 inch); Không tiêm vào những nơi da mềm, bầm tím, đỏ hoặc cứng.

Nếu liều vượt quá 4 mL, chia đều liều lượng vào 2 ống tiêm và tiêm vào 2 vị trí riêng biệt.

Đường tiêm tĩnh mạch:

Pha lọ chứa 100 mg azacitidine với 10 mL nước vô trùng pha tiêm để tạo ra dung dịch chứa 10 mg/mL.

Dung dịch đã hoàn nguyên nên được pha loãng với 50 đến 100 mL dung dịch natri clorid 0,9% hoặc Lactat Ringer.

Truyền dung dịch trong 10 – 40 phút. Truyền tĩnh mạch tối đa 1 giờ sau khi pha.

Lọ chỉ được sử dụng một lần.

Thường gặp

Đường tiêm dưới da: Buồn nôn, thiếu máu, giảm tiểu cầu, nôn, sốt, giảm bạch cầu, tiêu chảy, mệt mỏi, ban đỏ tại chỗ tiêm, táo bón, giảm bạch cầu, bầm.

Đường tiêm tĩnh mạch: Chấm xuất huyết, suy nhược và hạ kali máu.

Chán ăn, giảm cảm giác thèm ăn, hạ kali máu, mất ngủ, chóng mặt, nhức đầu, khó thở, chảy máu cam. tiêu chảy, nôn mửa, táo bón, buồn nôn, đau bụng (bao gồm cả khó chịu trên và bụng), đau khớp, đau cơ xương (bao gồm lưng, xương và đau tứ chi), mệt mỏi, suy nhược, đau ngực, ban đỏ tại chỗ tiêm, đau chỗ tiêm, giảm cân.

Nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường hô hấp (bao gồm cả trên và viêm phế quản), nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm mô tế bào, viêm túi thừa, nhiễm nấm miệng, viêm xoang, viêm họng, viêm mũi, herpes simplex, nhiễm trùng da, giảm tiểu cầu, suy tủy xương, xuất huyết nội sọ, ngất, lơ mơ, hôn mê, xuất huyết đường tiêu hóa (bao gồm xuất huyết miệng), xuất huyết ổ răng, viêm miệng, chảy máu lợi, khó tiêu.

Ít gặp

Phản ứng quá mẫn, viêm màng ngoài tim, suy gan, hôn mê gan tiến triển, bệnh da liễu bạch cầu trung tính sốt cấp tính, bệnh mủ da gangrenosum, nhiễm toan ống thận.

Rung nhĩ, suy tim, suy tim sung huyết, ngừng tim, bệnh cơ tim sung huyết.

Hiếm gặp

Hội chứng ly giải khối u, bệnh viêm phổi mô kẽ, hoại tử chỗ tiêm.

Không xác định tần suất

Viêm mô hoại tử.

Lưu ý chung

Các xét nghiệm về chức năng gan, creatinin huyết thanh và bicarbonat huyết thanh nên được xác định trước khi bắt đầu điều trị và trước mỗi chu kỳ điều trị. Công thức máu toàn phần nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và khi cần thiết để theo dõi đáp ứng và độc tính, nhưng ở mức tối thiểu, trước mỗi chu kỳ điều trị.

Nên dự phòng bằng thuốc chống nôn trước khi điều trị.

Điều trị bằng azacitidine có liên quan đến thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu, đặc biệt trong 2 chu kỳ đầu tiên. Sau khi sử dụng liều khuyến cáo cho chu kỳ đầu tiên, giảm hoặc trì hoãn liều cho các chu kỳ tiếp theo dựa trên số lượng tế bào máu nadir (số lượng tế bào máu ở mức thấp nhất sau khi điều trị hóa trị) và đáp ứng huyết học.

Hôn mê gan tiến triển và tử vong hiếm khi được báo cáo ở những bệnh nhân có gánh nặng khối u lớn thứ phát sau di căn, đặc biệt ở những người có nồng độ albumin huyết thanh ban đầu < 3 g/dL. Thực hiện các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị.

Các bất thường về thận (tăng creatinin máu, nhiễm toan ống thận), suy thận và tử vong hiếm khi được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng azacitidine đường tiêm kết hợp với các thuốc chống ung thư khác (ví dụ: Etoposide). Nếu giảm nồng độ bicarbonate trong huyết thanh xuống < 20 mEq/L hoặc tăng BUN hoặc creatinin huyết thanh một cách không giải thích được xảy ra, hãy giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng thuốc.

Bệnh nhân có tiền sử suy tim sung huyết nặng, bệnh tim hoặc bệnh phổi không ổn định về mặt lâm sàng bị loại khỏi các nghiên cứu và do đó tính an toàn và hiệu quả của azacitidine ở những bệnh nhân này đã chưa được thiết lập.

Viêm cân mạc hoại tử, bao gồm cả các trường hợp tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng azacitidine.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Có thể gây hại cho thai nhi; tính gây quái thai và khả năng gây chết phôi thai đã được chứng minh trên động vật. Tránh mang thai trong khi điều trị, đặc biệt là trong ba tháng đầu, trừ khi thật cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không biết liệu azacitidine hoặc các chất chuyển hóa của nó có được phân phối vào sữa hay không. Ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị với thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Azacitidine có ảnh hưởng ít hoặc trung bình đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Mệt mỏi đã được báo cáo khi sử dụng azacitidine. Do đó, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Một trường hợp quá liều với azacitidine đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng. Một bệnh nhân bị tiêu chảy, buồn nôn và nôn sau khi nhận một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất khoảng 290 mg/m2, gần gấp 4 lần liều khởi đầu được khuyến cáo.

Cách xử lý khi quá liều Azacitidine

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi công thức máu thích hợp và nên được điều trị hỗ trợ. Không có thuốc giải độc cụ thể cho quá liều azacitidine.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.